【新聞事件】：Genfit今天公布了其備受矚目的NASH藥物、PPAR激動劑elafibranor一個三期臨床的中期分析結果，elafibranor與安慰劑比較未能顯著改善脂肪肝（纖維化無惡化），錯過一級終點。這個名叫RESOLVE-IT的三期臨床招募1070位NASH患者，結果用藥72周120毫克elafibranor組應答率為19%、安慰劑組為14%，未能達到統(tǒng)計顯著區(qū)分。關鍵二級終點、纖維化改善比例分別為24%和22%，其它代謝相關二級終點也無統(tǒng)計顯著區(qū)分。和總結當年二期臨床失敗原因類似，Genfit說這個失敗是因為安慰劑組表現(xiàn)超常。Genfit收盤后交易被腰斬。
【藥源解析】：NASH是現(xiàn)在少有的嚴重缺少標準療法的常見大眾病，所以吸引了大量制藥業(yè)投入?，F(xiàn)在除了Intercept的FXR激動劑奧貝膽酸已經在一個三期臨床成功有望上市外尚無其它機理藥物在晚期試驗擊敗安慰劑。上周諾和諾德的GLP神藥索瑪魯肽在二期臨床改善脂肪肝的應答率達到60%、與另一個機理甲狀腺beta受體激動劑療效類似，這是兩類比較有希望的NASH藥物。但多數(shù)NASH機理如ACC2、ASK1、LOXL2、胱天蛋白酶、Galectin等都舉步維艱，KHK、DGAT2、TGFbeta等現(xiàn)在還太早不好預測。
PPAR是一類表達廣泛、功能繁多核受體，雖然與脂肪和糖代謝關系密切但每個亞型都控制大量功能不同基因，生物過程非常復雜。雖然PPAR激動劑曾是糖尿病的絕對主力，但這些藥物的真正作用機理還有不少爭議。PPAR激動劑一個副作用是促進脂肪合成，似乎與NASH南轅北轍。去年CymaBay的PPARdelta激動劑seladelpar在一個NASH二期臨床失敗也為這個機理帶來一絲不安，雖然這兩個藥物亞型選擇性有點區(qū)別但臨床前表現(xiàn)類似。Inventiva的泛PPAR激動劑Lanifibranor雖然不是作為NASH藥物開發(fā)，但在一個叫做FASST的全身性硬化病二期臨床中錯過纖維化終點、也不是什么好兆頭。
新藥研發(fā)勝敗兵家常事，總賴安慰劑組難以服人。歷史對照并非一個可靠概念，這是每個試驗需要自己對照組的原因。當年二期臨床失敗Genfit就說病人病情太輕、安慰劑效果太高、試驗中心太多，但病人是你自己招募的、試驗你自己設計的。不能輸球就賴天氣、賴球迷、賴裁判。要說責任Genfit把二期失敗的藥物強拉硬拽推進三期臨床可能是最大的失誤，不是每個藥物都會在三期成功、尤其NASH這樣復雜疾病、尤其elafibranor這樣的兩把刀藥物。
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