【新聞事件】: 5月12日美國生物技術(shù)公司MyoKardia宣布其肌凝蛋白抑制劑mavacamten（Myk-461）在一個叫做EXPLORER的三期臨床達到一級終點和所有二級終點。這個試驗招募251位肥厚性心肌癥（HCM）病人，一級終點是30周攝氧量和疾病分級組成的復(fù)合終點。結(jié)果mavacamten顯著優(yōu)于安慰劑，65%用藥組患者改善至少一級、是安慰劑組的兩倍。左心室流出道（LVOT）梯度、患者自報生活質(zhì)量等二級終點mavacamten也顯著優(yōu)于對照組。5月12日MYOK上揚55%,市值達到44億美元。和上次二期臨床成功立即出售3.5億股票類似，5月12日MYOK宣布將出售4.5億美元股票來支持尚在早期開發(fā)階段的相關(guān)藥物。
【藥源解析】: HCM是一種相對常見的遺傳疾病，發(fā)病率為500分之一。這個病可能非常嚴重、是年輕人急性心肌梗死的主要誘因，所以盡管COVID肆虐這個藥物臨床患者幾乎沒有流失。一個著名的患者是NBA球星Reggie Lewis，在一次訓(xùn)練中因HCM死亡。這些病人通常是因為肌凝蛋白變異造成心肌無法正常放松，導(dǎo)致心輸出量超過正常值，最終導(dǎo)致心臟肥大和纖維化。MYOK成立于2012年，2014年與賽諾菲合作、共獲得其2.3億美元資助。三年前mavacamten在一個叫做PIONEER-HCM的二期臨床完成概念驗證，但去年賽諾菲因為戰(zhàn)略方向改變退出了這個合作、令很多人懷疑是mavacamten遇到了麻煩。
HCM是因為肌凝蛋白變異造成，現(xiàn)在已知有300多種變異。肌凝蛋白是個ATP水解酶，通過水解ATP將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械能、為心肌提供動力來源。Mavacamten是一個通過細胞篩選發(fā)現(xiàn)肌凝蛋白別構(gòu)調(diào)控劑，雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)非常簡單、但也能模糊看到ATP的影子。Mavacamten減慢磷酸水解速度、降低肌凝蛋白與肌動蛋白結(jié)合時間，從而降低心肌收縮。ATP水解酶雖然也以ATP為底物，但作為藥靶遠不如另一類以ATP為底物的激酶產(chǎn)出高。一是這類酶的構(gòu)效關(guān)系研究不如激酶充分，已有化合物的**都較大。另外有些ATP水解酶表達量非常高，即使藥物活性非常高也需要很高藥物濃度才能徹底抑制酶活性。過去10年一個比較有名的ATP水解酶p97就是這個情況，雖然有些化合物結(jié)合力很強但仍需較高劑量、令治療窗口縮小。Cleave現(xiàn)在有一個產(chǎn)品在早期臨床開發(fā)中。
所以雖然HCM的致病靶點比較清楚，但Mavacamten這樣簡單化合物是否在合理劑量下能有效抑制肌凝蛋白、可靠將抑制活性轉(zhuǎn)化為臨床改善的不確定性比首創(chuàng)激酶抑制劑要高不少，更不用說me-too激酶抑制劑了。這種高風險創(chuàng)新雖然失敗率更高，但如果成功會開辟一個新領(lǐng)域、很有價值。除了Mavacamten這樣的肌凝蛋白抑制劑，肌凝蛋白激動劑可能增加其收縮功能而在其它疾病如心衰治療有一定用途。Cytokinetics有一個肌凝蛋白激動劑Omecamtiv mecarbil在臨床開發(fā)中，MYOK自己也有幾個早期類似藥物。除了這些馬上可以想到的新用途，這些新機理還可能以后發(fā)現(xiàn)有意想不到的用途。5月12日Oyster Point把輝瑞的一個專利過期戒煙藥物用在干眼病治療也顯示一定潛力，而富馬酸二甲酯曾是一個皮炎藥物。MYOK這種創(chuàng)新是制藥業(yè)長盛不衰的原動力，需要點贊。
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