5月13日，再鼎醫(yī)藥與Novocure宣布，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已批準其腫瘤電場治療Optune（中文商品名：愛普盾®）的上市申請，與替莫唑胺聯(lián)用治療新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者，以及作為單一治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者。
愛普盾®是通過將特定電場傳遞到特定腫瘤區(qū)域的一種非侵入式的、干擾腫瘤細胞有絲分裂以治療GBM的創(chuàng)新療法，而膠質(zhì)母細胞瘤是最常見的原發(fā)性腦腫瘤，且愛普盾®是15年來中國內(nèi)地首個獲批用于膠質(zhì)母細胞瘤的療法。
2017年統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，全球約有80,000人被診斷患有原發(fā)性腦腫瘤，其中約1/3為惡性，近17,000人死亡；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤已經(jīng)超過白血病成為青少年最致命的腫瘤；而腦膠質(zhì)瘤，是大腦和脊髓膠質(zhì)細胞癌變所產(chǎn)生的原發(fā)性顱腦腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的70%以上。
圖1 膠質(zhì)瘤相關(guān)特征及流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)
（數(shù)據(jù)來源：2017-National Brain Tumor Association&CERN Foundation）
藥物靶標——IDH成重要開發(fā)方向
在愛普盾®獲批之前，靶向藥物領(lǐng)域最為值得關(guān)注的當屬該腫瘤重要標記物IDH及其抑制劑的進展。
IDH主要包括NADP依賴型的IDH1和IDH2及NAD依賴型的IDH3。主要功能是在三羧酸循環(huán)中催化異檸檬酸轉(zhuǎn)變?yōu)?alpha;-酮戊二酸(KG)，同時產(chǎn)生NAD(P)H。IDH1主要存在于細胞漿和過氧化物酶體，參與脂類代謝等。IDH2和IDH3均位于線粒體中參與三羧酸循環(huán)，IDH2可能在保持線粒體的氧化還原平衡和對氧化損傷進行應(yīng)答中起作用。IDH3還原NAD為NADH，IDH1和IDH2將NADP還原為NADPH。
在膠質(zhì)瘤中最常見的是IDH1和IDH2基因突變，目前還未發(fā)現(xiàn)IDH3突變。IDH1和IDH2基因突變多發(fā)生于年輕膠質(zhì)瘤患者，且預(yù)后較好。IDHs突變在膠質(zhì)瘤中普遍存在，主要發(fā)生在II級(彌散性星形膠質(zhì)瘤突變率為75％)、III級的膠質(zhì)瘤(間變性少突膠質(zhì)細胞的突變率為66％)；繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤，其突變率可達76％，而原發(fā)性只有5％的突變率。
圖2 IDH1/2突變與腦膠質(zhì)瘤的關(guān)系
全球IDH抑制劑開發(fā)情況
目前，針對于IDH靶點，全球已上市藥物2個——Enasidenib（2017上市）和Ivosidenib（2018上市），這兩款藥物均是由新基與Agios聯(lián)合開發(fā)的，適應(yīng)癥均為急性髓性白血病。值得一提的是，在Ivosidenib的開發(fā)過程中，基石藥業(yè)也參與其中，并達成獨家合作與授權(quán)許可協(xié)議，推進Ivosidenib的單藥或聯(lián)合治療在大中華地區(qū)的臨床開發(fā)和商業(yè)化。而進入到臨床III/II/I期的品種，除適應(yīng)癥急性髓性白血病外，最為集中的適應(yīng)癥即為膠質(zhì)瘤。
表1 全球IDH靶點在研統(tǒng)計
已上市的兩款I(lǐng)DH抑制劑
新基，是全球腫瘤藥物開發(fā)的頂級研發(fā)公司，如沙立度胺、來那度胺、泊馬度胺、以及PD-L1單抗Durvalumab、PD-1單抗Tislelizumab均來自該公司，而近年IDH抑制劑兩個品種的上市，也是來自于新基公司的布局。
而Agios Pharmaceuticals, Inc.是一家生物制藥公司，專注于癌癥、罕見病、及免疫方面的小分子口服藥物，尤其對靶點IDH1、IDH2情有獨鐘；除已上市的IDH1、IDH2兩個品種外，當前還有1個最高狀態(tài)為臨床III期的品種Vorasidenib（泛IDH抑制劑），同樣值得關(guān)注，且適應(yīng)癥同樣為膠質(zhì)瘤和急性髓性白血病。
Enasidenib（伊那尼布）
Enasidenib，口服IDH2靶向抑制劑，由新基與Agios Pharmaceuticals共同研發(fā)，伊那尼布能夠降低胞內(nèi)2-HG水平，逆轉(zhuǎn)DNA和組蛋白超甲基化，對AML有較好的療效。2014年6月該化合物因急性骨髓性白血病獲得美國孤兒藥資格，8月即獲得治療AML的綠色通道資格；2017年8月獲美國FDA批準上市，用于治療IDH2基因突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓性白血病，商品名為Idhifa?。
Ivosidenib（艾伏尼布）
Ivosidenib，口服IDH1靶向抑制劑，也是由Celgene 和 Agios Pharmaceuticals合作開發(fā)，2015年因治療急性骨髓性白血病而獲得FDA快速通道和孤兒藥資格，2018年6月基石藥業(yè)和Agios制藥公司宣布達成獨家合作與授權(quán)許可協(xié)議，推進ivosidenib的單藥或聯(lián)合治療在大中華區(qū)的臨床開發(fā)和商業(yè)化，2018年7月獲美國FDA批準上市，被批準用于治療患有復(fù)發(fā)性或難治性急性髓性白血病的成人患者，商品名Tibsovo?。PS：Ivosidenib用于治療膠質(zhì)瘤、膽管癌和軟骨肉瘤的相關(guān)臨床試驗，正在進行當中。
參考來源：
1.EPIDEMIOLOGY AND OVERVIEW OF GLIOMAS.
2.IDH mutation in glioma: molecular mechanisms and potential therapeutic targets.
3.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209606s000lbl.pdf
4.American brain tumor association adolescent and young adult primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012.Neurooncology,2015,18(suppl 1) :1-50．
5.Colorectal cancer statistics,2017.CA Cancer J Clin,2017,67(3):177-193．
6.Vorasidenib (AG-881): A First-in-Class, Brain-Penetrant Dual Inhibitor of Mutant IDH1 and 2 for Treatment of Glioma.DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00509
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