系統(tǒng)性硬化癥，又稱為硬皮病，是一種罕見的結(jié)締組織病，發(fā)病率約為十萬(wàn)分之一。盡管不常見，卻在結(jié)締組織病中相當(dāng)致命。直到近兩年，隊(duì)列數(shù)據(jù)仍然表明硬皮病的死亡率高居各種結(jié)締組織病前列，患者平均要承受 22-26 年的壽命損失 (1) 。

       硬皮病，顧名思義，患者最顯著的特點(diǎn)是出現(xiàn)不同程度的皮膚硬化，輕則手指硬成臘腸、面容呈現(xiàn)特殊的面具臉，重者全身皮膚硬化像被裝進(jìn)了一個(gè)套子，手指腳趾末端因?yàn)槿毖饾u會(huì)吸收。

       除了顏值，硬皮病對(duì)內(nèi)臟的損害更甚。有些患者有肺纖維化，呼吸越來(lái)越困難，仿佛在經(jīng)歷一個(gè)慢鏡頭版的新冠肺炎；有些患者有肺動(dòng)脈高壓，體力越來(lái)越差，最后隨時(shí)發(fā)生猝死；還有患者會(huì)突然出現(xiàn)腎危象，需要透析。因此，硬皮病又被很多研究者視為纖維化疾病的原型病，硬皮病治療的新進(jìn)展能為其他纖維化疾病提供啟示。

       屋漏偏逢連夜雨，硬皮病的治療也很棘手。其他的彌漫型結(jié)締組織病，不論是紅斑狼瘡、血管炎或者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，核心病變都是自身免疫導(dǎo)致的血管炎癥。因此，激素+免疫抑制劑/炎癥靶向治療一直是治療的基本框架。但在硬皮病當(dāng)中，自身免疫、纖維化和血管病這三大核心病理因素相互交織，其他結(jié)締組織病中行之有效的治療套路在硬皮病難以施展。

       以激素為例，硬皮病患者想用激素而不可得。很早就發(fā)現(xiàn)，中高劑量激素有誘發(fā)腎危象的風(fēng)險(xiǎn)，因此激素在硬皮病治療相對(duì)不重要，通常也最多小劑量使用。而免疫抑制劑在硬皮病的效果同樣不容樂(lè)觀。90 年代的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》曾有一個(gè)小規(guī)模研究，對(duì)硬皮病肺纖維化患者使用經(jīng)典的免疫抑制劑環(huán)磷酰胺，后序貫為口服硫唑嘌呤。然而，結(jié)果顯示療效并不明確，在肺動(dòng)脈高壓的研究中更是直接宣布無(wú)效?？梢哉f(shuō)，早期的小規(guī)模研究讓硬皮病沉寂了很久。

       因此長(zhǎng)期以來(lái)，硬皮病治療主要是醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性治療。小劑量激素、青霉胺、維生素 E、阿司匹林、秋水仙堿、前列腺素和一些中成藥，都出現(xiàn)在專家們的個(gè)人喜好清單中。如果肺纖維化就憑經(jīng)驗(yàn)加免疫抑制劑，肺動(dòng)脈高壓去看心內(nèi)科，手指潰瘍就抗凝再加一些擴(kuò)血管藥。

       終于，2010 年左右，情況開始起變化。在三大核心病理因素中，血管病有了新的靶向藥，纖維化也有了免疫治療聯(lián)合抗纖維化治療的新突破。

       血管病治療：好風(fēng)憑借力

       硬皮病血管的基礎(chǔ)病變是小血管閉塞性血管病：內(nèi)皮和血管周細(xì)胞先增生后凋亡，晚期毛細(xì)血管床大量丟失。在臨床上，則主要表現(xiàn)為肺動(dòng)脈高壓和肢體末梢的反復(fù)缺血壞死。這樣的病理基礎(chǔ)也決定了硬皮病治療的特殊性。

       適逢心內(nèi)科在治療肺動(dòng)脈高壓上實(shí)現(xiàn)一系列進(jìn)展，磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、他達(dá)那非）、內(nèi)皮素受體抑制劑（如波生坦、安立生坦和馬昔滕坦）、前列腺素類似物（如曲前列尼爾和前列腺素受體激動(dòng)劑司萊帕格）等藥物的出現(xiàn)，第一次以延長(zhǎng)患者壽命的方式改善了各種原因引起的肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后，其中也包括硬皮病患者。進(jìn)一步，其中一些藥物又被拓展治療手指潰瘍，如波生坦和伊洛前列素，也取得了肯定的療效。

       危重癥治療：放手一搏

       快速進(jìn)展的彌漫性硬皮病，就像火車，全身皮膚快速硬化、心衰、腎衰、骨髓衰竭、惡液質(zhì)在醫(yī)生面前呼嘯而過(guò)，幾乎找不到任何辦法可以降低火車的速度。通過(guò)造血干細(xì)胞移植完成清髓和免疫重建，成了一個(gè)救命稻草。在兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究（Randomized controlled study, RCT）中，自體造血干細(xì)胞移植能夠有效改善患者的遠(yuǎn)期生存，為患者續(xù)命 (2, 3)。然而，和骨髓移植相同的治療過(guò)程使得有些患者無(wú)法挺過(guò)淸髓感染關(guān)，或無(wú)法找到可以進(jìn)行移植的醫(yī)學(xué)中心。

       纖維化治療：眾里尋他千百度

       纖維化是硬皮病的突出表現(xiàn)，從皮膚到內(nèi)臟。眾所周知，纖維化是各種組織損傷的終末其變化，治療困難。

       一直以來(lái)，治療思路大致分兩種：直接抑制成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原和阻止炎癥反應(yīng)走向纖維化?？上驳氖牵罱@兩方面均取得了相當(dāng)進(jìn)展。

       2007 年，硬皮病領(lǐng)域著名 J?rg Distler 教授首先發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase, TKI）伊馬替尼可以抑制成纖維細(xì)胞非經(jīng)典 TGF-β通路從而抑制成纖維細(xì)胞功能、治療硬皮病小鼠模型。

       這個(gè)商品名為格列衛(wèi)的藥本就在白血病治療中鼎鼎有名，甚至在電影《我不是藥神》中客串了一把隱型主角。這樣一個(gè)明星藥物竟然還有抗纖維作用，這個(gè)研究結(jié)果立即引爆了學(xué)生圈，各地的醫(yī)生紛紛給手上那些實(shí)在沒(méi)有辦法的硬皮病患者試著吃上了伊馬替尼，在個(gè)別患者還真看到了不錯(cuò)的效果。于是幾個(gè)伊馬替尼治療硬皮病的臨床研究火速上馬?？上В谝粋€(gè)研究中，多名患者無(wú)法耐受設(shè)定劑量，試驗(yàn)被迫中止。后一個(gè)研究雖然勉強(qiáng)完成，但結(jié)果并不如意，無(wú)論是肺功能還是皮膚硬化評(píng)分，和對(duì)照組比都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (4)。幾番掙扎，伊馬替尼還是被戀戀不舍的放棄了。

       幾年后，Distler 兄弟再接再厲，推出了新一代 TKI 尼達(dá)尼布。弟弟 J?rg 首先發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布主要抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體上的酪氨酸激酶，從而抑制成纖維細(xì)胞功能。尼達(dá)尼布同樣在硬皮病模型中表現(xiàn)甚佳。后續(xù)的臨床研究由哥哥 Oliver 主導(dǎo)，目標(biāo)聚集在肺纖維化。尼達(dá)尼布臨床研究是迄今為止樣本量最大的硬皮病 RCT，全球共納入超過(guò) 500 例患者。這一次，尼達(dá)尼布成功了。結(jié)果顯示尼達(dá)尼布能夠有效降低硬皮病患者用力肺活量（Forced vital capacity, FVC）惡化，特別是尼達(dá)尼布和免疫抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，患者 FVC 的變化幾乎和正常人一樣 (5)。于是，尼達(dá)尼布成為第一個(gè)上市治療硬皮病肺纖維化的藥物。

       在另一條路上，免疫抑制也正在成為有希望的武器。和伊馬替尼幾乎同時(shí)，美國(guó) UCLA 團(tuán)隊(duì)也瞄上了硬皮病肺纖維化，因?yàn)榉卫w維化有 FVC 這一客觀的評(píng)估終點(diǎn)。他首先瞄準(zhǔn)的是過(guò)去使用較多傳統(tǒng)免疫抑制劑，環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）和嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil, MMF），牽頭開展了硬皮病肺系列研究（SLS 系列研究）。在 SLS I 研究中，他通過(guò)大樣本（n=158）發(fā)現(xiàn) CTX 比起安慰劑確實(shí)能有效改善患者 FVC 進(jìn)展 (6)，使得一度差點(diǎn)被判死刑的 CTX 滿血復(fù)活。在 SLS II 研究中，平行設(shè)計(jì)的試驗(yàn)證明 MMF 和 CTX 同樣可以有效改善患者 FVC，并在數(shù)值上表現(xiàn)比 CTX 更為優(yōu)秀 (7)。另外，還有小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)另一個(gè)經(jīng)典抗風(fēng)濕藥甲氨蝶呤可以改善早期硬皮病患者，而副作用相對(duì)更小。自此，一批傳統(tǒng)免疫抑制劑獲得高級(jí)別臨床證據(jù)支持，堂堂正正走進(jìn)指南。

       除了傳統(tǒng)藥物，作為近 20 年來(lái)風(fēng)濕病領(lǐng)域劃時(shí)代的進(jìn)展，靶向各種炎癥分子的生物制劑，自然也不會(huì)缺席硬皮病的治療。由于在硬皮病患者的皮膚中發(fā)現(xiàn)了異常激活的自身免疫性 T 細(xì)胞，研究者將目光聚焦在能夠調(diào)控 T 細(xì)胞功能的托珠單抗（IL-6 受體單抗）和阿巴西普（CTLA4-Ig）?？上У氖牵∫?guī)模雙盲研究顯示這兩種藥都不能夠有效的改善患者的皮膚硬化評(píng)分 (8, 9)。

       痛定思痛，生物制劑是有前途的——他們?cè)谄渌敲炊囡L(fēng)濕病中取得過(guò)成功——那一定是打開姿勢(shì)有問(wèn)題。

       很快，研究者發(fā)現(xiàn)皮膚硬化評(píng)分在臨床研究里是個(gè)相當(dāng)不靠譜的東西。這個(gè)評(píng)分由研究者捏起患者特定部位的皮膚根據(jù)手感打分，主觀性過(guò)強(qiáng)、變化又不夠敏感。而且，評(píng)估一個(gè)藥治療硬皮病有沒(méi)有效只看皮膚是否改善也顯然有失偏頗。另一方面，盡管罕見，硬皮病內(nèi)部也是有亞型的，總的來(lái)說(shuō)，彌漫性進(jìn)展快，而局限性進(jìn)展慢。不同進(jìn)展速度的患者放在一起評(píng)估很容易相互干擾。最好是分開評(píng)估，特別是彌漫型進(jìn)展快，更能體現(xiàn)治療效果。

       可是，聚焦某一亞型會(huì)導(dǎo)致患者招募更加困難。在這樣一種情況下，由硬皮病大型隊(duì)列助力的預(yù)后研究加持，密歇根大學(xué)的 Khanna 教授在 2016 年提出了針對(duì)彌漫性硬皮病新的治療評(píng)價(jià)積分 CRISS(10)。這個(gè)評(píng)分能夠綜合評(píng)價(jià)患者重要臟器的治療反應(yīng)，同時(shí)提高了統(tǒng)計(jì)效能，可以降低樣本量。把之前失敗的托珠單抗和阿巴西普研究回爐分析，發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異都出來(lái)了。

       于是，最近大熱的 JAK1/3 抑制劑托法替布和大 麻素受體激動(dòng)劑 lenabasum 都采用了這個(gè) CRISS 作為主要研究終點(diǎn)。從會(huì)議交流放出的數(shù)據(jù)來(lái)看，很快就會(huì)有好消息。
 

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