隨著肝癌二線治療市場變得越來越擁擠，默沙東希望盡快進入早期治療階段。然而隨著Keytruda+Lenvima被美國FDA否決，默沙東加速挺進一線療法的希望破滅了。
7月8日，默沙東和衛(wèi)材宣布，美國FDA已就兩家公司申請加速批準Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）和Lenvima（lenvatinib，樂伐替尼）聯(lián)合用于不可切除肝細胞癌（HCC）患者一線治療發(fā)出了一份完整回復函（CRL）。
這一審批申請基于1b期臨床KEYNOTE-524/Study 116的數(shù)據，在這項單臂研究中該聯(lián)合療法一線治療HCC的療效具有臨床意義。今年5月在2020年美國臨床腫瘤學學會年會上公布了最新分析數(shù)據顯示，獨立影像學檢查根據改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）標準評估顯示，Keytruda+Lenvima的總緩解率為36%（n=36；95%CI:26.6-46.2），完全緩解率為1%（n=1），部分緩解率為35%（n=35），中位緩解持續(xù)時間為12.6個月（95%CI:6.9-不可評估[NE]），達到主要終點。同時，該結果支持FDA于2019年7月授予Keytruda+Lenvima聯(lián)合一線治療HCC的突破性治療認定。
然而在默沙東和衛(wèi)材申請的處方藥使用者費用法案（PDUFA）生效日期之前，羅氏Tecentriq（atezolizumab，阿特珠單抗）+ Avastin（bevacizumab，貝伐單抗）聯(lián)合療法搶先一步獲得FDA批準，成為一線治療不可切除性或轉移性HCC的首個癌癥免疫方案，這一定程度上提高了審批標準和要求。
這項批準基于3期臨床試驗IMbrave150的結果，與標準護理藥物索拉非尼（sorafenib）相比，Tecentriq+Avastin顯示出總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）統(tǒng)計學和臨床意義的改善，顯著延長了患者壽命。具體數(shù)據顯示，與索拉非尼相比，該聯(lián)合療法使患者OS顯著延長（中位OS：NE vs 13.2個月），死亡風險降低42%（HR=0.58，95%CI:0.42-0.79，p=0.0006），12個月生存率提高（67.2% vs 54.6%）；同時，使PFS顯著延長（中位PFS：6.8個月 vs 4.3個月），疾病進展或死亡風險降低41%（HR=0.59，95%CI:0.47-0.76，p＜0.0001）。
因此，CRL指出，默沙東和衛(wèi)材審批申請中的早期數(shù)據并沒有提供強有力的證據證明，與現(xiàn)有有效治療方法相比，Keytruda+Lenvima具有顯著的優(yōu)勢。
Tecentriq+Avastin的獲批不僅標志著PD-1/L1類藥物的首次勝利，也是十年來首個提高對肝癌生存獲益的一線療法。即使羅氏已經立下了“金標準”，但默沙東和衛(wèi)材在肝癌領域仍有自身的競爭力，Lenvima作為單一療法獲得FDA批準用于不可切除的HCC患者一線治療，批準基于與索拉非尼相比較的非劣效性生存數(shù)據，而Keytruda也已獲批用于以前曾接受過索拉非尼治療的HCC患者。
目前，由于KEYNOTE-524/116研究的申請不再符合加速批準的標準，默沙東和衛(wèi)材計劃與FDA合作，進行一項評估Keytruda+Lenvima治療晚期肝癌的3期臨床試驗LEAP-002，以證明該聯(lián)合用藥的有效性和臨床益處。LEAP-002已完成研究注冊，正在進行中。此外，除了Lenvima，默沙東還在與拜耳合作，將Keytruda與Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）聯(lián)合使用，用于治療新的肝癌患者的研究。
參考來源：
1、Merck, Eisai's Keytruda-Lenvima combo stonewalled in liver cancer after Roche's first-in-class green light
2、Merck and Eisai Receive Complete Response Letter for KEYTRUDA® (pembrolizumab) plus LENVIMA® (lenvatinib) Combination as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma
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