讓臨床試驗脫離藥企的影響，能實現(xiàn)醫(yī)藥救人的本質嗎？

       如果企業(yè)的一項**臨床試驗公布，94%的受試者表現(xiàn)出總體免疫反應，那么股票會跌還是會漲？

       Inovio面臨的結果是，當天收盤時下跌15%。

       盡管Inovio認定結果是積極樂觀的，但投資者們卻似乎認為這些信息不足以證明**有效。因為公告中沒有提供"中和抗體"的詳細信息，甚至分析師Keith Speights 認為，"其他研究表明，33-40%恢復期患者體內中和抗體低于可檢測水平，而Inovio可能在試圖有意無意淡化其重要性。"

       這可能是近期相對明顯的一個案例，事關臨床試驗數(shù)據的公正與權威性。藥物在上市前會做一系列的試驗，但這些數(shù)據可能會有誤導性，因為藥企可能會干擾數(shù)據的解讀。

       一、信任危機

       近日，一本關于醫(yī)學和藥學關系的書籍引發(fā)關注，書名《The Illusion of Evidence-Based Medicine: Exposing the Crisis of Credibility in Clinical Research》，如果翻譯成中文，可能是《循證醫(yī)學的信任危機》（以下簡稱《循》）。

       Nuture為此發(fā)布了書評"藥物、金錢和誤導性證據"。

       這并不是唯一一本探討醫(yī)藥行業(yè)腐敗的書籍，但該書提出了一個新穎的觀點，既然藥企會通過各種方式去干擾臨床試驗，那么改變現(xiàn)有的臨床程序，讓試驗和藥企分離，是不是可以讓制藥商免除信任危機？

       在目前尋找COVID-19治療方法和**的競賽中，經過國家批準的制藥企業(yè)獲得了社會各界更多的關注。而該書提醒我們不要抱太大希望，因為并非每家藥企都值得信任。盡管藥物**在上市前必須經過臨床試驗，而且臨床試驗遵循的循證醫(yī)學已經出現(xiàn)很久，但已經有很多書籍都提到過循證醫(yī)學的局限性。尤其是當臨床科學與制藥行業(yè)的追逐利潤摻雜在一起時，循證醫(yī)學這種科學方法會被破壞掉，比如通過對負面數(shù)據的選擇性屏蔽。

       因為該書內容揭示的藥企內幕過于敏感，作者甚至擔心那些大型出版社會要求做出修改，所以他們選擇了一家小型的獨立出版社合作，盡可能避免與制藥行業(yè)有關的學術出版商打交道。公平地說，主流出版商也發(fā)表過類似的文章；其中包括《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Journal of Medicine）前主編馬西婭·安吉爾（Marcia Angell）的《制藥業(yè)的真相》（The Truth About The Drug Companies，2004），以及激進的臨床流行病學家本·戈達克（Ben Goldacre）的《壞醫(yī)藥》（Bad Pharma，2012）。

       二、殘酷現(xiàn)狀

       《循》的作者朱雷迪尼和麥克亨利說，盡管關于醫(yī)藥行業(yè)腐敗的書籍多有問世，但自從這些作品出版以來，行業(yè)幾乎沒有什么變化。學術界仍然不斷有人會為那些制藥公司撰寫論文，以換取不菲的報酬。甚至這些醫(yī)藥公會向期刊施壓，要求它們發(fā)表論文；在這些論文、數(shù)據基礎上，再要求監(jiān)管機構批準藥品。醫(yī)藥公司可能控制著醫(yī)藥界的各個角落，兩人甚至將這些黑幕行為稱之為"有組織犯罪"。

       當然，也有一本書《致命藥物與有組織犯罪》（Deadly Medicines and Organised Crime），對這些事情做出過分析。

       朱雷迪尼和麥克亨利近距離目睹了這些做法，并花了十多年來仔細研究制藥公司公布的文件。 調查的結果是："循證醫(yī)學的完整性已經危在旦夕。"

       三、循證醫(yī)學

       "循證醫(yī)學"是20世紀90年代早期被提出的，本意是杜絕盲目遵循官方公布的治療方案，通過系統(tǒng)的臨床觀察，尋求確切有效的方法，作為治療依據；應用最多的數(shù)據，通過嚴謹、明確的方法評估，來保證對病人的救助決策可行性。已經取得了驚人的成功，例如治療高血壓以降低心血管疾病的風險，以及個性化的肝癌治療。

       但循證醫(yī)學并不是完美的，雖然改變了經驗醫(yī)學的數(shù)據不完善性。其確切效果卻往往滯后，因此無法讓人信服；試驗病例數(shù)必須足夠多才有意義，而且個例可能與共性數(shù)據有矛盾，因此找到的依據甚至相互沖突；當一些新方案公布出好的療效后，可能隨后會出現(xiàn)更多類似陽性的論文報告，因而存在"研究偏倚"和"發(fā)表偏倚"。

       因此《循》作者警告說，數(shù)據證據的扭曲會威脅到真正的臨床意義，并有可能進一步削弱公眾對醫(yī)學的信任度，尤其表現(xiàn)在對**的不信任日益增加。

       四、冰山一角

       帕羅西汀和艾司西酞普蘭是現(xiàn)在兩種常見的抗抑郁藥，當初都獲得了FDA的批準。最開始的出版物認為，在兒童和青少年中使用此藥物是安全有效的。

       但《循》作者在2015年分析了臨床報告后發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀對于患有嚴重抑郁癥的青少年是無效的，甚至還會增加自殺等傷害的風險。而且西酞普蘭報告中（艾司西酞普蘭是其變體）一些數(shù)據和描述可能被刻意省略了，這樣看來，其有效性似乎并不比安慰劑更好。涉事的公司事后都承認，他們操縱了安全性和有效性數(shù)據，并支付了巨額罰款。

       目前這兩種藥的藥物總論中，都已提及可能會增加青少年自殺風險。特別提示：本段只是羅列事實描述，不代表干擾任何藥用治療方式，任何藥物都可能存在不良反應及風險，醫(yī)生會做出評估，請勿過度擔憂。

       所有的臨床試驗報告，必須是原始數(shù)據才有意義。但醫(yī)藥公司只有在被迫的情況下才會交出原始的數(shù)據，通常是在訴訟過程中（他們甚至為此做了預算）。當然已經有人試圖使這一過程更加透明，例如強制要求臨床試驗的預注冊，但這些數(shù)據并不對普通民眾開放。因此作者認為，這些暴露出來的案例只是冰山一角。

       五、有意為之

       作者們一致認為，隨機、安慰劑對照試驗是檢驗藥物的最佳方法。用波普爾的話說，每一個科學理論都應該先假設治療方式無效，而后通過數(shù)據來擊破無效假設。堅持這一原則，研究人員或許永遠不能肯定一種療法是有效的，但他們可以肯定其無效性。

       然而制藥公司可以通過設計方案來保證積極的結果，或是改變一個消極的結果，使得盡量避免陰性結果。

       在其他書籍中曾提到過一系列這類操作，比如新藥的臨床試驗本身應該考慮比舊藥更有價值，但現(xiàn)實是有些藥企會以安慰劑作為對照，以比安慰劑更有效作為依據。這其實是側面避免了新藥和舊藥的對比，潛在的道理是"藥企無法保證新藥比舊藥更有臨床價值"。

       但一種新藥會有專利保護期，在這個階段擁有更高的自主定價權，會給企業(yè)帶來更高的收益。有的企業(yè)為了保障新藥上市后，占據更高的市場份額甚至會自行停產同種治療領域的舊藥。很遺憾監(jiān)管部門只有權決定藥品何時上市，卻無法讓藥品延遲退市。然而新藥并非都是真正的新藥，在專利到期前，甚至可以通過改變一個沒有實際意義的分子結構來重新獲取專利權。這種投機行為，可以讓企業(yè)不必冒著巨大的投資風險去研制，而是快速得到利潤。

       六、臨床獨立

       《循》作者提到的波普爾證偽思想經常受到批評，批評家們說，理論從來沒有被真正地證偽過，只是被證明比其他理論錯誤得少。但波普爾提供了回歸臨床試驗本身的完整性標準。確保這一點的唯一途徑是實驗機構獨立化，由公共衛(wèi)生系統(tǒng)獨立機構進行試驗，避免企業(yè)從中干擾。

       但這種花錢的事只有在政府支持下才能奏效，目前看來似乎難以實現(xiàn)。然而，臨床試驗獨立化的模型確實存在。意大利米蘭的馬里奧·內格里藥理學研究所，至今已經開展獨立臨床試驗六十多年。所以，并非政府機構無法做到這一點。

       疫情之下，病人需要治療，民眾需要**，這種獨立臨床的制度顯得尤為重要。"當那些沒有受傷的人和受傷的人一樣憤怒的時候，就會有正義。"或許這是改變醫(yī)藥臨床制度的一個契機。

       藥品對于醫(yī)藥行業(yè)是利潤來源，對于更多的民眾而言是給生命續(xù)航。關于醫(yī)藥行業(yè)的道德爭議會一直存在，但后繼是否有更優(yōu)化的方案來改善這些，恐怕也不是單單藥企就能扭轉乾坤的。

       參考資料：

       Nature | Vol 583 | 2 July 2020；

       《制藥業(yè)的真相》

       《循證醫(yī)學熱潮下的冷思考》

       《循證醫(yī)學簡介》

       《循證醫(yī)學在急診醫(yī)療中的局限性》

       《Inovio新冠**1期臨床免疫反應率達94%，股價卻應聲下跌15%！》

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