近日，阿斯利康與第一三共在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領域達成重磅合作，雙方將共同負責DS-1062在日本以外的全球市場的開發(fā)和商業(yè)化、利潤平分。該合作協(xié)議涉及金額高達60億美元，包括10億美元預付款、10億美元注冊里程金、40億美元銷售里程金，是ADC藥物領域的一次大手筆交易。
圖一 DS-1062臨床研究（參考：clinicaltrials.gov）
DS-1062是第一三共開發(fā)的一款靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），clinicaltrials.gov官網(wǎng)顯示，該藥物目前注冊了兩項臨床研究，其中一項正對實體瘤（包括非小細胞肺癌、三陰乳腺癌）的Ⅰ期臨床研究已經(jīng)開始招募；另一項針對轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的臨床研究尚未開始招募。
長期以來，第一三共非常注重ADC藥物領域，DS-1062是其腫瘤管線中三個核心ADC產(chǎn)品（DS-8201，DS1062，U3-1402）之一，該藥物分子是通過四肽結(jié)構(gòu)連接子（linker）將靶向Trop-2的人源單克隆抗體與新型毒素分子DXd偶聯(lián)得到。
Trop-2（人滋養(yǎng)層細胞表面抗原2）是一種在乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等諸多癌癥細胞表面高表達的跨膜蛋白，特別是在三陰乳腺癌中，Trop-2陽性率超80%。并且，研究發(fā)現(xiàn)，TROP-2與腫瘤生長和患者預后較差密切相關。因此，TROP-2可以作為理想的癌癥靶點。臨床前研究顯示，DS-1062可高選擇性識別腫瘤細胞表面Trop-2受體，并內(nèi)化進入腫瘤細胞，在細胞內(nèi)溶酶體的作用下四肽連接子發(fā)生斷開，釋放出毒素（DXd）殺傷腫瘤細胞。
圖二 毒素DXd結(jié)構(gòu)
此外，該ADC藥物使用了活性高、對正常細胞**低的毒素DXd（圖二）；所使用的連接子酶切四肽（GGFG）有固定的氨亞甲基空間，相比傳統(tǒng)對氨基芐基空間，可降低疏水性，也可確保在體循環(huán)內(nèi)保持穩(wěn)定。
圖三 FDA批準的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）被譽為"生 物 導 彈"，自2000年第一款ADC藥物誕生后，陸續(xù)有ADC藥物出現(xiàn)，并由多款成功上市，特別是在2019年，有三款ADC藥物獲FDA批準上市，包括羅氏旗下的慢性大B細胞淋巴瘤藥物Polivy、Seattle Genetics旗下的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌藥物Padcev、第一三共旗下的HER2陽性乳腺癌藥物Enhertu。
我國在ADC藥物領域也是如火如荼，榮昌生物的RC48-ADC（RC48）是我國首個批準進入臨床研究的ADC藥物，該藥物用于治療HER2過度表達的胃癌、卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌，其曾受國家"重大新藥創(chuàng)制"科技重大專項實施管理辦公室推薦進入快速審批通道。目前，國產(chǎn)ADC藥物進入臨床研究后期的還有百奧肽的BAT8001和科倫藥業(yè)的A166。
去年，第一三共和阿斯利康曾就靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物DS-8201達成一項高達69億美元的合作，該藥物已經(jīng)在去年年底獲批上市（商品名：Enhertu）。此次是第一三共和阿斯利康在ADC領域的第二項重磅合作，也顯示了阿斯利康高度肯定DS-1062的開發(fā)前景，希望后期開發(fā)順利，早日上市，造福廣大患者。
參考資料：
1. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=DS-1062&cntry=&state=&city=&dist=；
2. https://mct.aacrjournals.org/content/18/11/2043。
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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