目前，全世界有超過(guò)4000萬(wàn)癡呆癥患者，這一數(shù)字將在20年內(nèi)翻一番。阿爾茨海默氏癥（AD）占癡呆癥的大部分，幾十年來(lái)，唯一可用的治療方法是試圖恢復(fù)大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平的藥物，但這類(lèi)藥物只能對(duì)癥治療，并且最多只有適度的效果。

       多年來(lái)，研究人員主要集中精力研究AD在大腦中可見(jiàn)的物理表現(xiàn)，即細(xì)胞外淀粉樣斑塊和最近的細(xì)胞內(nèi)tau蛋白纏結(jié)。這在很大程度上是一項(xiàng)吃力不討好的任務(wù)，已有超過(guò)200個(gè)項(xiàng)目失敗，其中許多項(xiàng)目在被放棄之前已進(jìn)入了昂貴的3期測(cè)試階段，盡管去年有一種抗Aβ藥物（aducanumab）被重新?lián)炱穑诮衲晗奶煜騀DA提交了上市申請(qǐng)并獲得了優(yōu)先審查。

       在今年的AD協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC 2020）上，來(lái)自美國(guó)非營(yíng)利性機(jī)構(gòu)UsAgainstAlzheimer's的分析顯示，盡管”減員率”很高，但Aβ靶向藥物在AD后期臨床試驗(yàn)中占比仍然很高，約為40%（32個(gè)候選療法中有13個(gè)）。

       其余19個(gè)候選療法可分為幾類(lèi)，從tau靶向治療到混合使用其他藥物來(lái)保護(hù)神經(jīng)元不退化、阻斷與癡呆癥相關(guān)的炎癥和代謝過(guò)程。

       然而，Aβ靶點(diǎn)藥物的轉(zhuǎn)變?cè)谥衅诠芫€中更為明顯，58個(gè)項(xiàng)目中有9個(gè)是針對(duì)該蛋白，其余項(xiàng)目則是針對(duì)其他途徑，15個(gè)屬于神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)別，只有6個(gè)針對(duì)tau。

       阿爾茨海默氏癥藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)確信，治療AD的答案在于聯(lián)合使用多種藥物，或是在一個(gè)分子中具有多種作用的藥物。這反映出AD是一種極其復(fù)雜的疾病，有多種病因和病理學(xué)。

       1、淀粉樣蛋白靶點(diǎn)

       根據(jù)“淀粉樣蛋白假說(shuō)”，大腦中β淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生引發(fā)了一系列導(dǎo)致AD臨床癥狀的事件。最接近支持這一觀點(diǎn)的藥物是渤健/衛(wèi)材的aducanumab，該藥能與聚集的Aβ結(jié)合并使其從體內(nèi)清除。

       幾年前，根據(jù)2個(gè)3期試驗(yàn)的結(jié)果，aducanumab似乎注定要加入抗Aβ同類(lèi)產(chǎn)品的垃圾堆中，這2個(gè)試驗(yàn)都失敗了。然而，對(duì)匯總數(shù)據(jù)重新分析后，在高劑量下出現(xiàn)了戲劇性的變化，aducanumab顯示出臨床改善，可以支持監(jiān)管申請(qǐng)。目前，aducanumab正在接受FDA的優(yōu)先審查。

       然而，F(xiàn)DA的批準(zhǔn)還遠(yuǎn)不能確保有足夠獲益。因?yàn)樵谄渲幸豁?xiàng)試驗(yàn)中，安慰劑在數(shù)值上表現(xiàn)要更好，而且中途修改試驗(yàn)方案使得數(shù)據(jù)解釋變得復(fù)雜。一些批評(píng)者認(rèn)為藥物效果被夸大了。有人質(zhì)疑，即使獲得批準(zhǔn)，這是否代表著向前邁進(jìn)一大步，還是像目前已批準(zhǔn)的AD藥物一樣，最終帶來(lái)的益處微不足道，無(wú)助于減輕AD負(fù)擔(dān)。

       不過(guò)，療效微弱并沒(méi)有阻止諸如衛(wèi)材和輝瑞對(duì)癥治療藥物Aricept（多奈哌齊）的25億美元峰值銷(xiāo)售。Aducanumab如果批準(zhǔn)，將為Aβ靶點(diǎn)注入新的熱情，特別是與其他藥物聯(lián)合使用。有分析人士此前曾認(rèn)為，如果一種疾病修正AD療法獲得批準(zhǔn)，每年的銷(xiāo)售額可能超過(guò)100億美元。

       與此同時(shí)，陰性Aβ試驗(yàn)繼續(xù)出現(xiàn)，這進(jìn)一步破壞了Aβ假說(shuō)。盡管其支持者認(rèn)為答案在于盡早開(kāi)始治療、甚至在癥狀出現(xiàn)之前。今年2月，羅氏和禮來(lái)發(fā)布報(bào)告了gantenerumab和solanezumab臨床試驗(yàn)DIAN-TU的結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，對(duì)早發(fā)遺傳性AD進(jìn)行至少4年的治療，沒(méi)有取得任何改善。目前，研究人員癥狀對(duì)患者亞組進(jìn)行研究，以觀察這種聯(lián)合療法是否會(huì)對(duì)其中一組或幾組患者產(chǎn)生任何益處。羅氏和禮來(lái)并沒(méi)有放棄這2款單抗，正在評(píng)估更高的劑量，預(yù)計(jì)2022年公布數(shù)據(jù)。此外，羅氏正在“前驅(qū)期”或“非常輕微的早期”AD中測(cè)試另一種單抗crenezumab，該藥之前在2個(gè)3期試驗(yàn)失敗后曾被擱置。

       與此同時(shí)，新一代的藥物正試圖通過(guò)不同的機(jī)制來(lái)減少Aβ，其中包括禮來(lái)的donanemab，這是一種主動(dòng)免疫療法，旨在刺激患者的免疫系統(tǒng)攻擊并破壞Aβ，該療法正在進(jìn)行2期試驗(yàn)，將于2021年公布。輝瑞和強(qiáng)生的AN-1792是第一種治療AD的主動(dòng)免疫療法，但多年前由于安全性和有效性而放棄了研發(fā)。

       這并沒(méi)有阻止其他公司的努力，盡管接力棒正在傳遞給小公司。例如：

       Araclon公司的ABvac40和United Neuroscience公司的UB-311，這2種藥物旨在清除Aβ而不會(huì)引發(fā)大腦炎癥，后者2a期研究將于2021年完成。與此同時(shí)，韓國(guó)AriBio正在開(kāi)發(fā)AR1001，這是一種口服活性的PDE-5抑制劑，可增加血液中有毒Aβ寡聚體的清除，但也被認(rèn)為可抑制神經(jīng)元細(xì)胞死亡、恢復(fù)AD中丟失的突觸，該藥在去年進(jìn)入治療輕度至輕中度AD的2期臨床。

       此外，Annovis公司也有一種藥物進(jìn)入2a期臨床，該藥旨在通過(guò)單個(gè)分子靶向Aβ和tau，同時(shí)抑制這2個(gè)靶點(diǎn)被認(rèn)為能抑制導(dǎo)致AD和帕金森病等其他退行性疾病的“**級(jí)聯(lián)反應(yīng)”。

       不可否認(rèn)的是，Aβ作為AD首要靶點(diǎn)的地位已經(jīng)明顯受損，尤其是大約40%的70歲以上老年人大腦中有Aβ，但沒(méi)有出現(xiàn)癡呆。

       2、tau靶點(diǎn)

       在Aβ靶點(diǎn)藥物產(chǎn)生失望結(jié)果的首批臨床試驗(yàn)之前，研究人員就已開(kāi)始關(guān)注一種通常參與物質(zhì)進(jìn)出神經(jīng)元的蛋白質(zhì)——tau。在AD中，tau會(huì)經(jīng)歷一種叫做磷酸化的化學(xué)變化，使其聚集在一起形成不溶的纏結(jié)，就像Aβ一樣，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒。

       開(kāi)發(fā)中進(jìn)展最快的抗tau藥物項(xiàng)目是TauRx的tau聚集抑制劑LMTX，不幸的是，在2016年報(bào)告的3期試驗(yàn)中，將其添加到aricept治療中時(shí)，未能顯示出優(yōu)于安慰劑的益處。不過(guò)，TauRx毫不猶豫地在2018年啟動(dòng)了一項(xiàng)新的2/3期試驗(yàn)LUCIDITY，使用低劑量LMTX單獨(dú)治療。完整的LUCIDITY數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在2021-2022年獲得。

       艾伯維也有一種抗體ABBV-8E12正在進(jìn)行2期臨床，該抗體能與異常的tau纏結(jié)結(jié)合，并阻止神經(jīng)元間的擴(kuò)散。去年，該抗體治療進(jìn)行性核上麻痹（PSP）的2期臨床失敗，但這并沒(méi)有影響AD的研究。研究人員在AD論壇上表示，PSP試驗(yàn)中的患者處于晚期階段，而AD試驗(yàn)中的“tau病理學(xué)”處于相對(duì)較早階段。ABBV-8E12在AD中的2期結(jié)果將于今年晚些時(shí)候公布。

       與此同時(shí)，渤健和羅氏也在采取類(lèi)似的策略，其抗tau抗體BIIB092和semorinemab（RO7105705）都已經(jīng)進(jìn)入中期試驗(yàn)，禮來(lái)和強(qiáng)生也有早期候選療法。渤健對(duì)AD研究的堅(jiān)定信念促成了最近2起涉及tau靶點(diǎn)藥物的授權(quán)交易，包括4500萬(wàn)美元預(yù)付款從Ionis授權(quán)反義藥物IONIS-MAPTRx、3.3億美元預(yù)付款從Sangamo公司獲得一款鋅指核酸酶技術(shù)開(kāi)發(fā)的基因表達(dá)調(diào)節(jié)療法ST-501，這2中藥物均被設(shè)計(jì)用來(lái)阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)中tau蛋白的產(chǎn)生。

       除了semorinemab之外，羅氏還以1.2億美元預(yù)付款從優(yōu)時(shí)比獲得一款單抗UCB0107，來(lái)阻止和減少tau蛋白的積累。此外，還有許多其他療法正在醞釀中，包括Anavex Life Sciences公司的Anavex 2-73（blarcamesine），這是一種GSK-3b抑制劑，處于2期臨床，被認(rèn)為可以阻止tau的磷酸化。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）正在測(cè)試諾華的Abl激酶抑制劑tasigna，該藥已被批準(zhǔn)治療白血病，治療AD處于2期臨床。Tasigna可阻斷賴(lài)氨酸乙酰化，這是tau中另一種與疾病過(guò)程有關(guān)的化學(xué)變化。

       還有一些組織正在研究tau主動(dòng)免疫療法。Axon Neuroscience公司AADvac1在2期臨床顯示，可以引起免疫反應(yīng)，對(duì)抗修飾形式的tau，并減少神經(jīng)退行性變的生物標(biāo)志物。到目前為止，該公司還沒(méi)有關(guān)于癥狀或腦萎縮的數(shù)據(jù)。坦普爾大學(xué)的研究人員也發(fā)現(xiàn)了一種新的方法來(lái)防止Aβ和tau在大腦中的積累，這種方法可以幫助腦細(xì)胞識(shí)別缺陷蛋白質(zhì)，并在它們聚集之前穩(wěn)定或去除它們。該項(xiàng)目仍在動(dòng)物試驗(yàn)中，但研究人員目前正在努力尋找能夠解決與AD相關(guān)多個(gè)病理學(xué)過(guò)程的藥物。

       3、神經(jīng)保護(hù)劑

       一些科學(xué)家已經(jīng)避開(kāi)Aβ和tau難題，把注意力轉(zhuǎn)向了保護(hù)神經(jīng)元不受退化的影響。在這一領(lǐng)域工作的生物技術(shù)公司中，AgeneBio正試圖重新利用癲癇藥物左乙拉西坦（levetiracetam）來(lái)治療Aβ誘發(fā)的大腦海馬區(qū)過(guò)度活躍。該公司認(rèn)為，過(guò)度活躍會(huì)導(dǎo)致AD輕度認(rèn)知障礙患者的神經(jīng)細(xì)胞退化。2019年初，該公司開(kāi)始了AGB101配方藥的3期Hope4MCI試驗(yàn)，此前2期數(shù)據(jù)表明該藥可以改善記憶得分。

       Biohaven Pharma公司的方法是用troriluzole來(lái)靶向神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，該藥是riluzole（利魯唑）的一種前藥，每日一次口服。利魯唑被批準(zhǔn)用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥，這是一種與高水平谷氨酸有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，谷氨酸過(guò)度活性也是AD的一個(gè)特征。Troriluzole最近在廣泛性焦慮癥的3期研究中失敗，但仍處于輕度至中度AD的2期臨床，數(shù)據(jù)將于2021年第一季度公布。

       Cognition Therapeutics公司藥物CT1812被認(rèn)為是通過(guò)與sigma-2受體競(jìng)爭(zhēng)來(lái)保護(hù)突觸免受Aβ引發(fā)的神經(jīng)**級(jí)聯(lián)反應(yīng)的影響。CT1812目前正在將輕中度AD患者納入2期項(xiàng)目，預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候會(huì)有結(jié)果。

       其他參與者還包括Neuraly公司，正在臨床測(cè)試長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑NLY01，臨床前數(shù)據(jù)表明，該藥可以通過(guò)阻斷免疫細(xì)胞的**激活來(lái)防止神經(jīng)細(xì)胞丟失。Athira Pharma公司正在測(cè)試一種名為NDX-1017的小分子藥物，該藥物基于肽血管緊張素IV，據(jù)說(shuō)可以恢復(fù)大腦中失去的神經(jīng)連接，并刺激新的神經(jīng)連接的生長(zhǎng)。該公司在4月份獲得了8500萬(wàn)美元的新資金，為2/3期試驗(yàn)提供資金。

       Pain Therapeutics公司也正在開(kāi)發(fā)PTI-125，這是一種FLNA抑制劑，能穩(wěn)定大腦中的一種支架蛋白，有潛力改善神經(jīng)功能、減少炎癥。到目前，結(jié)果喜憂參半。NIH資助的2期研究在今年春天獲得了積極的2a期結(jié)果，但在5月份公布的2b期數(shù)據(jù)顯示，未能降低大腦和腦脊液中AD生物標(biāo)志物的水平。不過(guò)該公司拒絕放棄，6月份宣布計(jì)劃重新挖掘患者樣本，評(píng)估PTI-125治療患者的認(rèn)知能力。

       同樣值得一提的是Pharmatropix公司的2期候選藥物P75NTF阻滯劑LM11A-31-BHS，在動(dòng)物模型中可減輕Aβ**；NeuroActiva公司的NA-831，據(jù)稱(chēng)具有神經(jīng)保護(hù)和刺激新神經(jīng)元生長(zhǎng)的雙重作用；Actionogen公司的Xanamem（UE2343），旨在阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)中應(yīng)激激素皮質(zhì)醇的活性。

       4、抗炎

       三十年來(lái)，炎癥一直被認(rèn)為是AD的一個(gè)可能的驅(qū)動(dòng)因素，但最近人們對(duì)它作為治療目標(biāo)的興趣才猛增。一方面，一些研究表明，多年來(lái)用抗炎藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者似乎對(duì)癡呆癥有抵抗力。另一方面，一些數(shù)據(jù)表明，膠質(zhì)細(xì)胞的激活可能通過(guò)釋放白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子來(lái)驅(qū)動(dòng)AD的慢性炎癥。

       目前的抗IL-1和TNF藥物的抗體太大，無(wú)法穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這就降低了它們自身減輕神經(jīng)炎癥的可能性，盡管在試驗(yàn)中的其他一些藥物并沒(méi)有這樣的局限性。

       排在首位的Aztreathers公司的ALZT-OP1，它是肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色甘酸（cromolyn）和抗炎藥布洛芬的組合，正在進(jìn)行早期AD的臨床試驗(yàn)COGNITE，預(yù)計(jì)年底前完成。該藥可抑制炎癥，將小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;神經(jīng)保護(hù)狀態(tài)”，并阻止淀粉樣蛋白的聚集。

       另一個(gè)晚期候選藥物是AB Science公司的masitinib，這是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑，靶向CSF1R，它也作用于肥大細(xì)胞和炎癥，并已顯示出一些對(duì)ALS有效的證據(jù)。Masitinib之前在胰 腺癌和胃腸道間質(zhì)瘤中未能成功，現(xiàn)在正被測(cè)試用于輕中度AD。

       同時(shí)，EIP Pharma已接管了Vertex公司的neflamapimod，該藥起先被開(kāi)發(fā)用作類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療藥物。該藥是p38 MAP激酶α酶的抑制劑，該酶在炎癥導(dǎo)致的海馬損傷中起作用，而海馬損傷會(huì)影響學(xué)習(xí)和記憶的形成。去年11月在AD臨床試驗(yàn)會(huì)議上公布的2b期試驗(yàn)的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)支持了該公司提出的AD作用機(jī)制，并提供了記憶改善的證據(jù)。

       最后，磷酸二酯酶抑制劑和白三烯拮抗劑已經(jīng)被用于治療炎癥性疾病，2家生物技術(shù)公司正在探索它們?cè)贏D中的應(yīng)用。

       IntelgenX最近獲得批準(zhǔn)，開(kāi)始對(duì)其口服膜劑的孟魯司特（montelukast）進(jìn)行2期試驗(yàn)，治療輕中度AD。

       與此同時(shí)，Tetra Discovery公司正在研究BPN14770，這是一種PDE4抑制劑，與安進(jìn)的銀屑病治療藥物Otezla屬于同一類(lèi)別。目前，BPN14770治療AD處于2期臨床，該藥的潛力促使日本制藥商鹽野義在今年3月獲得Tetra 50%的股份，并有權(quán)徹底收購(gòu)該公司。然而，許多PDE4藥物已經(jīng)在AD中失敗，包括先靈的rolipram、羅氏/Memory Pharma的MEM1414和默沙東的MK-0952，鹽野義此舉無(wú)疑是一場(chǎng)賭博。

       5、代謝途徑

       一些研究人員認(rèn)為AD可以被稱(chēng)為“3型糖尿病”，因?yàn)橛行┬问降腁D似乎與胰島素抵抗有關(guān)，胰島素抵抗是2型糖尿病的主要問(wèn)題。2型糖尿病患者似乎更容易患上老年癡呆癥或血管性癡呆癥。這一假設(shè)已經(jīng)促使主要來(lái)自學(xué)術(shù)界的臨床研究人員對(duì)已上市的糖尿病和心血管藥物進(jìn)行AD研究。

       在這些項(xiàng)目中，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的rrAD試驗(yàn)正在測(cè)試血管緊張素2受體阻滯劑氯沙坦、鈣通道阻滯劑氨氯地平和膽固醇藥物阿托伐他汀，目的是降低癡呆患者的血管風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果將于2021年公布。

       勘薩斯大學(xué)也在一項(xiàng)涉及輕中度AD患者的小型研究，測(cè)試阿斯利康的糖尿病藥物farxiga，而英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院也采取了類(lèi)似的方法，在一項(xiàng)2期試驗(yàn)中測(cè)試GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽（liraglutide），該藥是諾和諾德銷(xiāo)售的2型糖尿病藥物。2項(xiàng)試驗(yàn)都將在接下來(lái)的幾個(gè)月內(nèi)公布數(shù)據(jù)。

       一些生物制藥公司也在研發(fā)針對(duì)AD中代謝紊亂的新型藥物。T3D Therapeutics公司去年底籌集了1500萬(wàn)美元，以推進(jìn)一種可防止大腦蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的研究性藥物的試驗(yàn)。該公司表示，錯(cuò)誤折疊是由不適當(dāng)?shù)钠咸烟呛椭敬x引起的。

       今年4月，埃默里醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，AD相關(guān)的認(rèn)知障礙與調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的蛋白質(zhì)有關(guān)。他們鑒定出的蛋白質(zhì)可以作為新的藥物靶點(diǎn)。

       6、干細(xì)胞和基因療法

       干細(xì)胞可以成長(zhǎng)為神經(jīng)元，因此它們有潛力修復(fù)由AD引起的退化性腦損傷。Nature Cell Co公司正在開(kāi)發(fā)一種研究性藥物AstroStem，這是基于從患者脂肪組織中提取的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）。該公司正在進(jìn)行1/2期試驗(yàn)。結(jié)果原本是去年公布，但到目前為止還沒(méi)有關(guān)于數(shù)據(jù)的消息。

       Medipost公司于今年1月完成了Neurostem MSC的2a期試驗(yàn)，這是源于臍帶血的干細(xì)胞療法。初步結(jié)果表明，該療法在一些患者中正在導(dǎo)致淀粉樣斑塊消失，但需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)衡量其他效果。

       Longeveron公司于去年12月完成一項(xiàng)1期試驗(yàn)的患者入組，測(cè)試來(lái)源于健康成年捐獻(xiàn)者骨髓的MSC療法。該公司估計(jì)，最終的試驗(yàn)結(jié)果將于2020年底公布。

       一批基因療法也正從小型生物技術(shù)公司和學(xué)術(shù)團(tuán)體進(jìn)入AD臨床測(cè)試，盡管目前的結(jié)果并不理想。

       Sangamo公司是CERE-110的早期推動(dòng)者，CERE-110最初由Ceregene開(kāi)發(fā)，它使用腺相關(guān)病毒（AAV）載體將神經(jīng)生長(zhǎng)因子的基因傳遞到大腦中癡呆癥退化的區(qū)域。該療法安全但無(wú)效，于2015年被放棄。

       不過(guò)，其他研究小組也在加緊研究，包括Voyager Therapeutics公司，他們與艾伯維聯(lián)手開(kāi)發(fā)了一種AAV療法，這種療法可以在大腦中產(chǎn)生“載體化”的抗tau抗體，盡管這種療法仍處于非常早期的開(kāi)發(fā)階段。

       在臨床階段基因治療項(xiàng)目中，康奈爾大學(xué)的一個(gè)項(xiàng)目專(zhuān)注于APOE4基因，該基因長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是AD的一個(gè)危險(xiǎn)因素。大約25%的人有一個(gè)APOE4拷貝，這使患早發(fā)性AD的風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍，而2%的人有兩個(gè)拷貝，風(fēng)險(xiǎn)增加了三到五倍。

       康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院的研究小組已經(jīng)測(cè)試了一種策略，用另一種APOE2基因取代APOE4，這種基因似乎不具有這種高風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，對(duì)于攜帶APOE4和APOE2的人來(lái)說(shuō)，后者的存在似乎可以減輕風(fēng)險(xiǎn)。1期試驗(yàn)是用AAVrh.10hAPOE2基因療法治療15人，主要關(guān)注安全性，結(jié)果將于2020年晚些時(shí)候公布。有趣的是，這種方法可能用作一種預(yù)防措施。

       同時(shí)，麻省理工學(xué)院的科學(xué)家們正在探索用CRISPR進(jìn)行基因編輯如何將APOE4原位轉(zhuǎn)化為APOE2。南佛羅里達(dá)大學(xué)的另一個(gè)研究小組正在研究一種針對(duì)β-arrestin-2蛋白的基因療法，這種蛋白會(huì)干擾大腦中tau的清除，盡管這還處于動(dòng)物試驗(yàn)階段。

       與此同時(shí)，初創(chuàng)公司Telocyte提出了一種基因療法，可以在腦膠質(zhì)細(xì)胞中的染色體末端重建端粒。端粒是一種基因帽子，當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，端粒會(huì)縮短。該公司設(shè)想使用一種病毒載體將端粒酶基因TERT的拷貝傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，恢復(fù)正常的膠質(zhì)細(xì)胞功能。

       7、其他療法

       其他治療方法也在試驗(yàn)中，其中包括一種在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)治療AD的藥物。去年，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971）進(jìn)行了有條件批準(zhǔn)。

       GV-971是從海藻中提取的一種低聚糖化合物，據(jù)其開(kāi)發(fā)人員介紹，在早期的研究中，早在第4周就可以改善輕度至中度AD患者的認(rèn)知功能。

       據(jù)稱(chēng)，該藥可以通過(guò)多種方式作用于Aβ和tau、減輕炎癥、增強(qiáng)細(xì)胞的線粒體功能和支持膽堿能神經(jīng)傳遞，但專(zhuān)家們對(duì)這些數(shù)據(jù)有一些懷疑，希望能夠從正在進(jìn)行的試驗(yàn)中看到更多的數(shù)據(jù)。

       同時(shí)，Amlynx公司正在進(jìn)行一項(xiàng)2期試驗(yàn)測(cè)試其先導(dǎo)候選藥物AMX0035，該藥靶向參與神經(jīng)元變性的線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)依賴(lài)性途徑。該公司在7月初獲得了3000萬(wàn)美元的資金，用于資助該試驗(yàn)和另一項(xiàng)AMX0035治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的臨床試驗(yàn)。

       另一種采用非傳統(tǒng)方法的療法是Cortexyme公司的首創(chuàng)療法COR388，該療法以大腦中牙齦卟啉單胞菌感染為目標(biāo)。該公司認(rèn)為，這種細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致AD的退化癥狀。這個(gè)假設(shè)認(rèn)為Aβ是對(duì)感染的免疫反應(yīng)，因此抑制Aβ可能使情況惡化。

       8、藥物管線之外

       不可否認(rèn)的是，疾病修正AD藥物臨床開(kāi)發(fā)成功案例的缺乏，已導(dǎo)致了AD領(lǐng)域的悲觀情緒，而且有人還呼吁完全放棄Aβ假說(shuō)。與此同時(shí)，安進(jìn)、輝瑞等大型生物制藥公司正在退出神經(jīng)科學(xué)研發(fā)領(lǐng)域，尋求更為廣闊的前景，并將接力棒交給了規(guī)模較小的公司。

       隨著向聯(lián)合療法的轉(zhuǎn)變，醫(yī)療保健系統(tǒng)開(kāi)始更加重視非生物制藥的生活方式干預(yù)來(lái)預(yù)防AD（例如，增加生活中的體力活動(dòng)和認(rèn)知刺激），認(rèn)為改變?nèi)粘Ｉ盍?xí)慣將是解決疾病負(fù)擔(dān)的一種更簡(jiǎn)單的方法。

       能夠檢測(cè)出最早癥狀的數(shù)字應(yīng)用和設(shè)備正在逐步成熟，去年，禮來(lái)、蘋(píng)果和Evidation Health提出了初步研究結(jié)果，表明iPhone、蘋(píng)果手表和其他消費(fèi)類(lèi)設(shè)備可以幫助發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆的個(gè)體。

       有很多關(guān)于生物標(biāo)記物的研究，可以在PET掃描之前用來(lái)尋找大腦的結(jié)構(gòu)變化。這包括檢測(cè)血液中的tau片段，這一方法在今年7月份的AD協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上獲得了新的數(shù)據(jù)，以及檢測(cè)血管和神經(jīng)元的變化，或者視網(wǎng)膜中淀粉樣物質(zhì)沉積的證據(jù)。

       目前所展示的藥物和機(jī)制越來(lái)越廣泛，這給人們對(duì)AD更樂(lè)觀，并暗示生物制藥行業(yè)在未來(lái)幾年有可能找到幫助AD患者的新方法?；蛟S接下來(lái)的十年，這一希望就將成為現(xiàn)實(shí)。

       參考來(lái)源：Pipeline report: Alzheimer’s disease, from amyloid and tau to gene therapies and beyond