近年來，Tankyrases（端錨聚合酶，TNKS）作為一個新型的藥物靶點，備受關(guān)注。針對TNKS開發(fā)的藥物研究越來越多，顯示了巨大的抗腫瘤藥物開發(fā)前景。Tankyrases包括TNKS1和TNKS2，屬于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）家族，人源PARP家族包括17個成員，Tankyrases就是其中之一?，F(xiàn)獲批上市的四款PARP抑制劑（奧拉帕利、蘆卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利）中，奧拉帕利（Olaparib）和尼拉帕利（Niraparib）已被證實對TNKS1有抑制作用。
TNKS1（Tankyrase1/PARP5a）和TNKS2（Tankyrase2/PARP5b）與PARP家族其他成員相比，具有兩個獨特的結(jié)構(gòu)域：介導蛋白質(zhì)相互作用的錨蛋白重復序列簇和形成同源或異源多聚體的SAM結(jié)構(gòu)域?，F(xiàn)有研究證實，TNKS在參與多種調(diào)控，包括有絲分裂、穩(wěn)態(tài)平衡、Wnt信號通路等。由于諸多疾病，特別是腫瘤、炎癥疾病得發(fā)生存在Wnt信號通路過度激活，通過TNKS調(diào)節(jié)Wnt信號通路也常被作為藥物開發(fā)的重要方向。
圖一 Wnt信號傳導途徑（Tankyrase作用途徑）
{圖片出自參考文獻二}
圖一所示是Wnt信號傳導途徑（Tankyrase作用途徑），在正?；A(chǔ)水平時，Wnt信號轉(zhuǎn)導正常，β-catenin存在于一個多元復合物中；而在Wnt配體存在的情況下，Wnt配體復合物與受體Frizzled和LRP在細胞表面相互作用，促進形成Frizzled-Dishevel復合體并通過CK1和GSK3β實現(xiàn)LRP磷酸化，進而促使Axin與LRP的胞內(nèi)域結(jié)合，使降解復合體解離，釋放β-catenin入核。進入細胞核的β-catenin可以與TCF1/LEF1的轉(zhuǎn)錄因子家族結(jié)合從而取代轉(zhuǎn)錄抑制因子,并激活、促進各類細胞增殖和決定細胞命運的基因表達。在這一過程中，TNKS可降低降解復合物的穩(wěn)定性，通過增加Axin的降解，從而增加Wnt信號的水平。因此，在腫瘤疾病的治療中，一般需要通過抑制TNKS來抑制Wnt信號水平，達到腫瘤抑制作用。
圖二 代表性TNKS抑制劑
圖二所示是目前已經(jīng)被證實具有TNKS抑制活性的藥物，其中包括上市藥物奧拉帕利（Olaparib）和尼拉帕利（Niraparib）；2014年，阿斯利康旗下olaparib順利上市，成為了首 個獲FDA批上市的PARP抑制劑，主要用于乳腺癌、卵巢癌的治療，該藥物主要通過參與DNA缺陷修復途徑來抑制腫瘤細胞；Merck旗下的Niraparib在2008年進入臨床實驗階段，2017年正式獲得FDA批準上市，2018年在我國中國香港地區(qū)獲批上市，繼而在2019年又在我國大陸獲批上市，用于復發(fā)性卵巢癌的維持治療。此外，上表中多數(shù)藥物可以抑制多種PARP家族成員，為泛抑制劑；WIKI4和NVP-TNKS656是TNKS2選擇抑制劑，MN-64是TNKS1選擇抑制劑。
截止目前，尚未有專門的選擇性TNKS抑制劑上市，但隨著研究的不斷深入，針對TNKS靶點的藥物開發(fā)正在不斷提速，諸多處于開發(fā)階段的TNKS抑制劑也顯示了巨大的臨床應(yīng)用開發(fā)潛力，期待這些藥物早日上市，為腫瘤患者帶來更多的用藥選擇。
參考來源：
1． Tankyrases/β-catenin Signaling Pathway as an Anti-proliferation and Anti-metastatic Target in Hepatocarcinoma Cell Lines，Journal of Cancer，2020；
2． Structural Basis of Selective Inhibition of Human Tankyrases, J. Med. Chem., 2012;
3． Effect of Suppressing Tankyrases on Canonical Wnt Pathway: A New Target for the Treatment of Cancer, 2012;
4． Research progress of TNKS as drug target, 2018。
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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