引言
近日，布格替尼與克唑替尼頭對(duì)頭比較一線治療ALK+ NSCLC的ALTA-1L研究（NCT02737501）的第二次中期分析結(jié)果發(fā)表于Journal of Clinical Oncology。布格替尼（Brigatinib）作為二代ALK抑制劑，在今年已被批準(zhǔn)進(jìn)入ALK+轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療，為ALK+NSCLC患者帶來(lái)顯著的臨床獲益。
布格替尼（Brigatinib）
布格替尼（Brigatinib）是由Ariad公司開(kāi)發(fā)的ALK＋EGFR雙抑制劑，2014年，針對(duì)crizotinib耐藥的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者，獲FDA破性療法認(rèn)定。2016年4月，F(xiàn)DA又授予布格替尼（brigatinib）治療ALK陽(yáng)性、ROS1陽(yáng)性或 EGFR陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的孤兒藥地位。2017年2月，武田制藥以52億美元的價(jià)格全資收購(gòu)Ariad公司，brigatinib成為武田制藥實(shí)體腫瘤產(chǎn)品線的重要成員，豐富了武田制藥收購(gòu)千禧制藥后的腫瘤產(chǎn)品線。2017年4月28日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)布格替尼（brigatinib）上市，作為二線用藥用于治療ALK陽(yáng)性克唑替尼治療進(jìn)展或不可耐受的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
2020年5月23日，武田制藥（Takeda）宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其ALK抑制劑布格替尼（brigatinib），作為一種單藥療法，一線治療ALK+轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。
此次批準(zhǔn)擴(kuò)大了布格替尼（brigatinib）當(dāng)前的適應(yīng)癥，進(jìn)入了一線治療領(lǐng)域。今年4月初，歐盟已經(jīng)在FDA之前批準(zhǔn)布格替尼一線治療先前沒(méi)有接受過(guò)ALK抑制劑的ALK+NSCLC成人患者。
此前報(bào)道，布格替尼（Brigatinib）是目前唯一可同時(shí)靶向EGFR和ALK靶點(diǎn)的靶向藥；并且細(xì)胞和臨床研究證實(shí)，布格替尼可以克服三代EGFR抑制劑奧希替尼（osimertinib）C797S突變耐藥，有機(jī)會(huì)被開(kāi)發(fā)為四代EGFR抑制劑。如今，布格替尼又成為ALK一線藥物，可以預(yù)見(jiàn)其將迎來(lái)廣闊的市場(chǎng)增長(zhǎng)空間。
ALTA-1L中期分析結(jié)果
ALTA-1L研究本次更新的是中期分析結(jié)果，目前研究增加了14個(gè)月的隨訪時(shí)間，PFS事件發(fā)生的成熟度達(dá)到了75%。經(jīng)過(guò)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，BIRC評(píng)估的布格替尼組中位PFS達(dá)到24個(gè)月，而克唑替尼組為11個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了51%（HR=0.49，P<0.0001）。布格替尼組2年P(guān)FS率為48%，克唑替尼組為26%。研究者評(píng)估的兩組中位PFS分別是29.4個(gè)月vs 9.2個(gè)月。以上數(shù)據(jù)表明，在延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后，布格替尼依然保持優(yōu)勢(shì)。
圖一 BIRC（A）和研究者（B）評(píng)估的ITT人群的PFS[1]
客觀緩解率（ORR）方面，布格替尼組達(dá)到了74%，優(yōu)于克唑替尼的62%。緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）方面，克唑替尼組是13.8個(gè)月，布格替尼組還未達(dá)到研究時(shí)間。兩組的2年總緩解率方面，布格替尼51% vs克唑替尼30%?？偵鏁r(shí)間（OS）數(shù)據(jù)目前還未成熟，仍需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)得出結(jié)果。但是現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，布格替尼組的2年生存率為76%，略高于克唑替尼組的74%。通過(guò)對(duì)比兩組的有效率情況、PFS以及OS，可以說(shuō)布格替尼完勝克唑替尼。
由于ALK+ NSCLC患者和其他類(lèi)型肺癌患者相比，OS明顯延長(zhǎng)。因此，提高這部分患者的生存質(zhì)量，保護(hù)患者的認(rèn)知功能，具有穿過(guò)血腦屏障的能力，便顯得尤為重要。本研究中，布格替尼組針對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的客觀緩解率（iORR）是78%，克唑替尼組僅為26%。針對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的緩解持續(xù)時(shí)間（iDoR）,布格替尼組目前還沒(méi)達(dá)到，而克唑替尼組是9.2個(gè)月。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的2年緩解率方面，布格替尼組達(dá)到64%，克唑替尼組由于人數(shù)不足沒(méi)有數(shù)據(jù)披露。
圖二 BIRC評(píng)估的存在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者的全身PFS（A）和iPFS（E）[1]
對(duì)于存在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的全身PFS，布格替尼組為24個(gè)月，克唑替尼組為5.6個(gè)月；顱內(nèi)PFS（iPFS）方面，布格替尼組為24個(gè)月，克唑替尼為5.6個(gè)月。布格替尼組2年全身PFS率和iPFS率分別是43%和48%，效果顯著。這些數(shù)據(jù)證明了第二代ALK抑制劑布格替尼對(duì)于合并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者的優(yōu)越療效。
布格替尼（brigatinib）合成路線總結(jié)
WO2016065028 (Al)
圖三 原研工藝路線
Ariad公司專(zhuān)利WO2016065028 (Al)給出了原研工藝合成方法，該路線合成步驟較為簡(jiǎn)單，但是每步反應(yīng)收率低，最后產(chǎn)物收率只有不到25%。由于2,4,5-三氯嘧啶5上的三個(gè)氯原子的親核活性相差有限，其區(qū)域選擇性不高，產(chǎn)生不必要的副反應(yīng)，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。同時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中對(duì)于貴金屬鈀試劑的使用也使制造成本有所增加，不利于實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)業(yè)化。后處理一般為硅膠柱層析純化，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)的工藝要求，也沒(méi)有具體的提出工藝中可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。
沈陽(yáng)藥科大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)對(duì)該路線進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)化（CN 111138492 A），確定了Ariad公司專(zhuān)利合成路線中可能涉及到的雜質(zhì)，最后API通過(guò)在甲醇中重結(jié)晶的方法進(jìn)行純化，避免了硅膠柱層析分離的步驟，將路線收率提高至55%，產(chǎn)物HPLC純度大于99.9%。
CN 105061506 B
圖四 CN 105061506 B合成路線
蘇州明銳申請(qǐng)的專(zhuān)利CN 105061506 B中給出了另一條合成路線，該路線通過(guò)脲基中間體8與N，N-二甲氨基丙烯酸酯9發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到嘧啶酮中間10。而后通過(guò)BOP縮合得到未氯代的中間體11，最后通過(guò)NCS氯化反應(yīng)得到API。該方法成功規(guī)避了路線中貴重金屬鈀的使用。但是該路線所用原料比較昂貴，經(jīng)濟(jì)成本較高，影響了該路線的競(jìng)爭(zhēng)力。最后一步的氯化反應(yīng)往往產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，對(duì)API的質(zhì)量控制帶來(lái)很大困難。
參考文獻(xiàn)
1. Journal of Clinical Oncology, Published online August 11, 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.00505.
2. J. Med. Chem. 2016, 59, 4948?4964.
3. WO2016065028 (Al).
4. CN 111138492 A.
5. CN 105061506 B.
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