周末，諾華在2020年ESMO網(wǎng)絡大會上分享了spartalizumab（PDR001）+Tafinlar（dabrafenib）+Mekinist（trametinib）的組合療法的3期臨床試驗COMBI-i的結果，試驗主要將該三聯(lián)療法用于治療未經(jīng)治療的不能切除（IIIC期）或轉移性（IV期）BRAF V600突變陽性皮膚黑色素瘤患者，結果顯示，研究未達到無進展生存率（PFS）主要終點。該三聯(lián)療法與此前Tafinlar和Mekinist雙藥組合的臨床評估結果相似，但這一次的療效差異沒有達到統(tǒng)計學意義。
研究人員此前在觀察到spartalizumab可以補充Tafinlar和Mekinist等靶向治療效果的證據(jù)后，啟動了在500例晚期黑色素瘤患者中使用這三種藥物方案作為一線治療的隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗COMBI-i，對照組為Tafinlar和Mekinist雙藥聯(lián)合療法。研究人員認為，該三聯(lián)療法可以破壞MAP激酶信號通路，導致癌細胞收縮和上調抗原。從理論上講，這一效果可以提高spartalizumab等藥物的療效，而spartalizumab的主要作用是協(xié)調對癌細胞的免疫攻擊。
Spartalizumab是一種針對免疫調節(jié)陰性的人細胞表面受體程序性死亡-1（PD-1，PCD-1）的人源化單克隆抗體，具有免疫檢查點抑制和抗腫瘤活性。給藥后，spartalizumab與活化T細胞上表達的PD-1結合，并阻斷與其配體，即程序性細胞死亡1配體1（PD-L1，PD-1L1）和PD-1配體2（PD-L2，PD-1L2）的相互作用。配體結合的抑制阻止了PD-1介導的信號傳導，導致T細胞活化和T細胞介導的免疫應答對腫瘤細胞的誘導。PD-1是免疫球蛋白（Ig）超家族的跨膜蛋白和抑制性受體，對T細胞的活化具有負調控作用。
此前，諾華與默沙東合作為以上假設尋找證據(jù)，而默沙東提供了一項2期臨床研究所需的檢查點抑制劑Keytruda。這項研究幫助諾華確認了黑色素瘤可以作為spartalizumab的臨床治療領域，但該藥物在3期試驗中仍然失敗了。
諾華在本次ESMO大會上給出的具體試驗數(shù)據(jù)如下：
三聯(lián)療法在多個指標上的數(shù)值上優(yōu)于Tafinlar和Mekinist的雙藥靶向療法，但在統(tǒng)計學上沒有意義。結果顯示，PFS危險比為0.82，單側p值為0.042。而試驗設計所需的統(tǒng)計顯著性意味著p值低于0.025。
由于Tafinlar和Mekinist在縮小腫瘤方面的有效性，三藥和雙藥兩個試驗臂的曲線在前6個月相似，但之后出現(xiàn)了分歧。三藥聯(lián)合治療組患者一年的PFS為58.4%，而雙藥組為50.1%。兩年后，三藥和雙藥組的PFS分別為43.7%和36.1%。三藥組的平均PFS也在數(shù)值上超過了雙藥組，為16.2個月，而雙藥組為12.0個月。
Spartalizumab、Tafinlar和Mekinist在其他指標上的數(shù)值表現(xiàn)也更好。更多的患者在接受三藥聯(lián)合治療兩年后存活，對三種藥物聯(lián)合治療的反應更持久。但有一個問題是，對Tafinlar和Mekinist的反應的持久性也比預期的要長，與其他研究中歷史上12個月的時間相比，此次研究顯示了20.7個月反應期。
盡管失敗，諾華仍表示將繼續(xù)“押注”spartalizumab。該公司目前正在研究這些數(shù)據(jù)，以了解試驗失敗的原因，并為其他開發(fā)項目收集經(jīng)驗教訓。具體工作包括亞組分析，得出了關于試驗失敗原因的假設，其中一項分析將著眼于具有某些預后因素的患者。
諾華對PD-L1高表達或高腫瘤突變負荷患者的分析支持了這一假設。在這些患者中，spartalizumab似乎能帶來益處。諾華腫瘤全球項目負責人Jeff Legos表示，在沒有安全隱患的情況下，諾華正在“許多其他跡象”的支持下推動spartalizumab的開發(fā)。
此次這項黑色素瘤試驗的失敗推遲了這款檢查點抑制劑的批準速度，但是諾華對spartalizumab進行了大約30種組合的評估，還有更多的機會獲得關于該藥物的積極關鍵數(shù)據(jù)。
參考來源：
1. NIH官網(wǎng)
2. ESMO: Novartis posts data from failed spartalizumab phase 3, reaffirms commitment to PD-1 combos
3. Novartis provides update on Phase III study evaluating investigational spartalizumab (PDR001) in combination with Tafinlar? + Mekinist? in advanced melanoma
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