磷酸化狀態(tài)：RNF43的抑癌開(kāi)關(guān)

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作者：小辛巴來(lái)源：藥渡

2020-09-22

調控細胞命運的多條信號通路對于個(gè)體正常發(fā)育和自身穩態(tài)是不可或缺的。Wnt信號通路在干細胞維持、胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。

1 研究布局

研究顯示，在許多癌癥中，特別是在結腸惡性腫瘤中，我們觀(guān)察到了抑癌RNF43的頻繁突變。ENF泛素連接酶RNF43通過(guò)誘導Wnt受體卷曲的降解來(lái)負調控Wnt信號的傳導。在這項研究中，我們發(fā)現RNF43活性需要在保守的絲氨酸三聯(lián)體上進(jìn)行磷酸化。RNF43的這種磷酸調節是斑馬魚(yú)發(fā)育和小鼠腸道類(lèi)器官的生長(cháng)所必需的。RNF43是一種E3泛素連接酶，可以通過(guò)誘導Frizzled（卷曲蛋白，Wnt信號通路受體蛋白）的降解來(lái)負調控Wnt信號轉導通路。通過(guò)取消RNF43在Wnt信號傳導中的抑制功能，同時(shí)維持其在p53信號傳導中的抑制功能來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生。

我們發(fā)現RNF43氨基酸442-478接近已知的Dvl結合區域，對RNF43調節很重要。我們將注意力轉向兩個(gè)富含絲氨酸的區域（SRR-1:aa442-449，SRR-2:aa466-478），它們與β-catenin中相似的一個(gè)區域。RNF43中的SRR-2與其同系物ZNRF3表現出部分守恒，而SRR-1則沒(méi)有。用RNF43結構體在這些區域中包含缺失和點(diǎn)突變的STF-Luc分析表明，SRR-2-2（包含一個(gè)絲氨酸三聯(lián)體；S474、S475、S476）中有三個(gè)連續的絲氨酸殘基，它們在其他物種的ZNRF3和RNF43中結構和功能上都是保守的，對于RNF43介導的Wnt信號抑制是必不可少的。

2 進(jìn)展情況

基于這些事實(shí)，我們假設這些絲氨酸是由磷酸化調節的。為了驗證這個(gè)假設，我們用天冬氨酸（3SD）或谷氨酸（3SE）殘基以模擬絲氨酸的磷酸化形式取代三種絲氨酸。我們發(fā)現，擬磷酸化RNF43突變體對Fzd和Wnt/β-catenin信號轉導保持負調控。相反，用丙氨酸（3SA）或蘇氨酸（3ST）代替RNF43中的這些絲氨酸來(lái)防止磷酸化。但其與野生型（WT）RNF43相比，Fzd調節和Wnt信號傳導受損，盡管其表達水平與WT RNF43相似，但是RNF43（3SA）磷酸化突變體沒(méi)有自主激活Wnt信號，而是以Wnt配體依賴(lài)的方式促進(jìn)信號活性。這些結果表明絲氨酸三聯(lián)體的磷酸化是RNF43功能所必需的。

根據研究發(fā)現，RNF43癌癥相關(guān)突變會(huì )導致該蛋白處于非磷酸化狀態(tài)，而非磷酸化RNF43能與活性Ras協(xié)同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。該作用主要通過(guò)解除RNF43對Wnt信號通路的抑制作用，同時(shí)維持其對p53信號通路的抑制作用來(lái)實(shí)現的。在結腸癌中，RNF43與KRAS同時(shí)突變可通過(guò)介導Wnt-Ras-p53通路來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生。絲氨酸三聯(lián)體的模擬磷酸化能夠恢復致癌RNF43突變體的腫瘤活性。

3 結論

絲氨酸三基團的磷酸模的擬替代恢復了細胞外致癌突變體的腫瘤抑制活性。因此，利用靶向RNF43的磷磷酸調節可能是具有RNF43突變型腫瘤的一個(gè)潛在治療策略。

參考文獻：

[1].Matsumoto Akio;Shimada Yoshifumi;Nakano Mae;Oyanagi Hidehito;TajimaYosuke;Nakano Masato;Kameyama Hitoshi;Hirose Yuki;Ichikawa Hiroshi;NagahashiMasayuki;Nogami Hitoshi;Maruyama Satoshi;Takii Yasumasa;Ling Yiwei;OkudaShujiro;Wakai Toshifumi.RNF43 mutation is associated with aggressive tumorbiology along with BRAF V600E mutation in right-sided colorectalcancer.[J].Oncology reports.2020

[2].Radaszkiewicz Tomasz;Bryja Vítězslav.Protease associated domain of RNF43 is not necessary for thesuppression of Wnt/β-catenin signaling in humancells.[J].Cell communication and signaling : CCS.2020

[3].Shan Li;Marla Lavrijsen;Aron Bakker;Marcin Magierowski;KatarzynaMagierowska;Pengyu Liu;Wenhui Wang;Maikel P. Peppelenbosch;Ron Smits.Commonlyobserved RNF43 mutations retain functionality in attenuating Wnt/β-catenin signaling and unlikely confer Wnt-dependencyonto colorectal cancers.[J].Oncogene.2020

[4].Lai Chong;Sun Wenjie;Wang Xiaosheng;Xu Xingyu;Li Mengyuan;HuangDongdong;Xu Enping;Lai Maode;Zhang Honghe.RNF43 frameshift mutations contributeto tumourigenesis in right-sided colon cancer.[J].Pathology, research andpractice.2019

[5].Neumeyer Victoria;Grandl Martina;Dietl Alisa;Brutau-Abia Anna;Allg?uerMichael;Kalali Behnam;Zhang Yang;Pan Kai-Feng;Steiger Katja;Vieth Michael;AntonMartina;Mejías-Luque Raquel;Gerhard Markus.Loss of endogenous RNF43function enhances proliferation and tumour growth of intestinal and gastriccells.[J].Neumeyer Victoria;Grandl Martina;Dietl Alisa;Brutau-AbiaAnna;Allg?uer Michael;Kalali Behnam;Zhang Yang;Pan Kai-Feng;Steiger Katja;ViethMichael;Anton Martina;Mejías-Luque Raquel;GerhardMarkus.2019

[6].Neumeyer Victoria;Vieth Michael;Gerhard Markus;Mejías-Luque Raquel.Mutated Rnf43 Aggravates HelicobacterPylori -Induced Gastric Pathology.[J].Cancers.2019

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