非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），現(xiàn)今已成為嚴重影響人類健康的疾病之一，全球發(fā)病率高達20~30%！其重要子集-非酒精性脂肪性肝炎（NSAH），近年來的藥物開發(fā)極為火熱，但目前尚未有品種獲批上市。在該領(lǐng)域眾多靶向藥物開發(fā)方面，F(xiàn)XR激動劑的步伐相對較為靠前，與上市僅有一步之遙，管線品種眾多，在NASH領(lǐng)域大展拳腳的可能性極高，爆款誕生的概率極大。
FXR代表品種
奧貝膽酸
FXR激動劑，即法尼醇X受體激動劑，代表品種為奧貝膽酸，是近年來該靶點最為火熱的品種；其最早于2002年首次研制，是在天然配體鵝脫氧膽酸(CDCA)基礎(chǔ)上經(jīng)半合成制得，與FXR的親和力可達到CDCA的兩個數(shù)量級以上；2016年獲FDA批準上市，臨床用于治療單藥應(yīng)用熊脫氧膽酸(UDCA)效果不佳或單藥應(yīng)用UDCA不耐受的成年原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者；除上述適應(yīng)癥外，其他適應(yīng)癥也在開展臨床試驗當中，如NASH已向FDA遞交NDA申請。PS：奧貝膽酸是目前唯一1個被FDA授予治療伴有肝纖維化NASH患者的突破性療法資格的品種。
國內(nèi)藥企對于奧貝膽酸的注冊申報，主要集中于兩家企業(yè)，分別為正大天晴公司以化藥3類申報ANDA、以及蘇州澤璟生物制藥以化藥2.1類申報IND，除此尚未有其他企業(yè)對該品種進行注冊申報。
奧貝膽酸
NASH適應(yīng)癥遭拒
2020年6月29日，奧貝膽酸的原研公司Intercept官網(wǎng)宣布該品種用于治療NASH的上市申請被FDA拒絕...而FDA給出的拒絕理由是“當前終點數(shù)據(jù)尚不能帶來明確的臨床獲益，建議開發(fā)公司提供當前臨床試驗后續(xù)的有效性和安全性數(shù)據(jù)，以進一步評估”...
在此介紹下，上述III期臨床試驗的名稱為REGENERATE，啟動于2015年9月，全球計劃招募患者2500名，給藥72周，入組1400名患者后進行中期分析；由于終點指標檢測需要對患者進行肝組織活檢，實施難度大，故公司再次與FDA進行溝通并獲得許可，即將滿足中期分析的患者人數(shù)由1400名降至750名，同時，將標準從達到復合終點更改為僅達到其中一個終點。而結(jié)果表明，接受奧貝膽酸治療的患者23%肝纖維化改善超過1級，對照組近12%；而13.3%患者的肝纖維化改善超過2級，約為對照組3倍。
奧貝膽酸
FXR靶點特點及機制
奧貝膽酸NASH適應(yīng)癥雖然當前遭拒，但FXR的靶點成藥性，以及當前的產(chǎn)品管線特點，還是未來可期的。
FXR，為核受體超家族成員之一，最初因可被超生理濃度的法尼醇激活而得名，隨后發(fā)現(xiàn)生理水平的膽汁酸和其代謝產(chǎn)物即可激活該受體，故又名膽汁酸受體。FXR最為重要的生理功能是對膽汁酸的負反饋作用，膽汁酸現(xiàn)在被認為是調(diào)節(jié)復雜的肝腸和全身代謝功能的相關(guān)信號分子。當配體和受體結(jié)合后，F(xiàn)XR空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，招募共激活因子和視黃醛衍生物受體，并以單體或二聚體形式結(jié)合于靶基因啟動子區(qū)的FXRE來調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。進一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR可抑制炎癥細胞浸潤、促進肝腸循環(huán)及肝細胞再生、延緩肝纖維化/肝硬化進程。
而在適應(yīng)癥NASH方面，當膽汁酸與FXR結(jié)合時，F(xiàn)XR被激活，后通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SREBP1c等表達，進而降低肝 臟脂肪生成和增強極低密度脂蛋白在外周組織的清除，以促進胰島素敏感性并減少肝 臟糖異生和循環(huán)三酰甘油水平?；谏鲜鲆幌盗械拇x效應(yīng)，F(xiàn)XR已被作為治療非酒精性脂肪性肝炎的重要靶標。
FXR藥物管線
近20個品種進入臨床開發(fā)
FXR激動劑產(chǎn)品管線，全球已上市藥物共2個，首個藥物為Cell Therapies開發(fā)的膽酸，最早上市時間為2013年，臨床用于治療初級膽汁酸合成缺陷??；2016年，Intercept公司開發(fā)的奧貝膽酸獲FDA批準上市，在這之后即無產(chǎn)品上市。
而進入到臨床開發(fā)期的品種，處于臨床III期的主要有2個，分別為Central Drug Research Institute的Centatin（適應(yīng)癥~過氧化物酶體病/原發(fā)性膽汁酸合成的先天缺陷）及Phenex/吉利德聯(lián)合開發(fā)的Cilofexor tromethamine（適應(yīng)癥：高脂血癥）；其他均處于臨床II期、I期。
國內(nèi)，拓臻生物開發(fā)的TERN-101，是一種高效非膽汁酸類FXR激動劑，目前處于臨床II期，用于治療非酒精性脂肪肝炎，而另一適應(yīng)癥原發(fā)性膽汁性膽管炎也已處于臨床I期；上海醫(yī)工院與南京柯菲平醫(yī)藥科技有限公司聯(lián)合開發(fā)的FXR激動劑SIPI-7623，適應(yīng)癥擬用于治療高脂血癥，于2018年即獲得臨床批件。除上述2個品種外，國內(nèi)當前暫無藥企涉足該靶點藥物開發(fā)。上述信息見下表。
參考來源：
1. Pharmacological Research 134 (2018) 257–267. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.06.029
2. http://www.intercept-technology.com/
3. Pharmaproject Date
4. FDA官網(wǎng)信息
5. CDE官網(wǎng)信息
6. CNKI數(shù)據(jù)
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