金筆獎 | 痛風治療藥物的研究現(xiàn)況

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作者：小米蟲來源：CPhI制藥在線

2020-11-26

痛風新藥有助于治愈更多患者，解除患者的病癥痛苦。但是，無論是已經(jīng)上市的老藥，還是目前正在臨床研究階段的新藥，都還伴隨著無法避免的毒副作用。

金筆獎

痛風是一種單鈉尿酸鹽(MSU)沉積所致的晶體相關性關節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，屬代謝性風濕病范疇。血清尿酸（Serum uric acid，SUA）水平長期增加或患有高尿酸血癥是痛風形成的主要病理條件。尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XO）是負責尿酸形成的主要酶復合物，它在尿酸合成的生化過程中催化為次黃嘌呤到黃嘌呤和黃嘌呤到尿酸的最后兩次轉(zhuǎn)化。目前全世界范圍內(nèi)痛風發(fā)病率逐年升高，但有效副作用少的藥物很少。

急性痛風的藥物治療

急性痛風發(fā)作期的藥物治療主要作用是抗炎鎮(zhèn)痛，傳統(tǒng)的急性痛風藥物有秋水仙堿、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素等。秋水仙堿是治療痛風尤其是治療重癥急性發(fā)作的有效藥物，治療有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近，常見的不良反應有腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣等。非甾體類抗炎藥可以短期內(nèi)緩解疼痛，嚴重急性痛風發(fā)作伴有較重全身癥狀而秋水仙堿或NSAIDs 治療無效者，可采用或合用糖皮質(zhì)激素。

卡那單抗（Canakinumab）和阿那白滯素（Anakinra）是用于治療痛風的新型抗炎藥物?？菃慰故且环N單克隆抗體，是介導炎癥反應的關鍵成分，可中和IL-1β以抑制炎癥。美國FDA因擔心使用長效免疫抑制劑治療表面上的短期病癥會對人體產(chǎn)生各種不良反應而拒絕批準Canakinumab 用于急性痛風治療，但歐洲藥品管理局批準了Canakinumab 用于相同的適應癥。阿那白滯素（Anakinra）是一種重組IL-1β 受體拮抗劑，經(jīng)美國FDA 批準用于治療類風濕性關節(jié)炎和新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥性疾病，目前缺乏評估阿那白滯素治療痛風療效的隨機對照試驗，但有非對照試驗支持其療效。

慢性痛風的藥物治療

長期未經(jīng)治療的高尿酸血癥可導致慢性關節(jié)炎，伴有關節(jié)損傷、痛風石和尿酸鹽腎病。長期治療的目標是降低SUA水平，促進尿酸鹽晶體溶解，減少復發(fā)性急性痛風發(fā)作，清除痛風石，預防關節(jié)損傷。用于治療高尿酸血癥的藥物根據(jù)其作用機理可分為3類，第一類是減少尿酸生成的藥物，如黃嘌呤氧化酶抑制劑（Xanthine oxidase inhibitor，XOI）、別嘌呤醇（Allopurinol）和非布索坦（Febuxostat），第二類是增加尿酸排泄的藥物，如丙磺舒（Probenecid）、苯溴馬?。˙enzbromarone）和雷西那德（Lesinurad），第三類是酶促降解過量循環(huán)尿酸的藥物，如聚乙二醇重組尿酸酶。

目前，用于長期治療高尿酸血癥的首選藥物是具有促進尿酸排泄作用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，它們通過競爭性抑制黃嘌呤氧化酶、降低血清尿酸水平，也能通過減少尿酸的生成而起作用。別嘌呤醇是一種嘌呤類似物，是黃嘌呤氧化酶的非特異性競爭性抑制劑，是最常用的降尿酸療法。別嘌呤醇有著良好的總體耐受性，但在極少數(shù)情況下，它也可能會引起過敏反應，此外，它有腹瀉、胃痛、皮疹、頭痛、頭暈和嗜睡等副作用。非布索坦是一種非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，可阻斷酶復合物的活性蝶呤鉬，與別嘌呤醇和羥嘌呤醇不同，它不能決定酶的轉(zhuǎn)換，從而避免產(chǎn)生活性氧。非布索坦具有很好的安全性和耐受性，適用于中度腎功能不全患者，最常見的副作用是肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高，胃腸道紊亂和皮疹。

丙磺舒是一種較老的促尿酸排泄藥，它通過抑制尿酸鹽在腎小管的重吸收而降低血中尿酸鹽的濃度，從而減少尿酸沉積。苯溴馬隆作用于腎近曲小管，具有顯著的促尿酸排泄作用。苯溴馬隆有明顯的肝**，現(xiàn)已退出美國市場。Lesinurad 是一種選擇性尿酸重吸收抑制劑，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合治療痛風。Lesinurad 通過抑制尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1（URAT1）和有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白4（Organic Anion Transporter 4，OAT4）來降低SUA。與較老的排尿酸藥丙磺舒相比，Lesinurad 更有效，即使在中度腎功能不全時仍然有效，它可顯著促進腎臟排泄尿酸，但會導致結(jié)石形成、一過性肌酐升高和其他腎臟損傷。增加尿酸排泄的藥物主要通過調(diào)節(jié)腎小管重吸收來增加尿酸排泄，但存在腎結(jié)石的風險。

臨床研究階段的痛風治療新藥

1、3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛（DHNB）

DHNB是目前仍在研究的一種新的強效黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有同別嘌呤醇類似的時間依賴性作用機制。研究表明，如果與別嘌呤醇共同給藥，在低劑量下只具有較低的**，能提高治療效果。此外，DHNB 具有直接抗氧化能力，可減少自由基和活性氧的產(chǎn)生。

2、托匹司他（Topiroxostat）

Topiroxostat是一種非嘌呤類似物選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，最近在Ⅲ期臨床試驗中顯示，所有治療組的療效均高于臨床試驗中常見的療效，使用Topiroxostat治療的患者，有72.4%SUA 水平低于6 mg·dL-1，而別嘌呤醇組為73.3%。

3、Verinurad

Verinurad（RDEA3170）是一種URAT1 抑制劑，旨在成為第二代的Lesinurad。在2016 年美國風濕病學會（ACR）會議上提出的Ⅱa 期試驗（NCT02246673）中，服用40 mg 非布索坦與5 mg 或10 mgVerinurad 組合的日本患者的SUA 水平，從基線降低60%~70%，而單獨使用非布索坦40 mg 則降低40%。在最近發(fā)表的Ⅱ期試驗中也顯示，與別嘌呤醇的組合也有療效。

4、URC-102

URC-102是一種選擇性URAT1 抑制劑，在線粒體**較低（與肝**有關）的猴子中表現(xiàn)出比苯溴馬隆更強的促尿酸排泄作用。在2017 年美國風濕病學會（ACR）會議上，提出的兩項Ⅱ期臨床試驗（NCT02290210 和NCT02557126）的結(jié)果表明，在短期臨床觀察中URC-102 高效降低SUA 水平的同時，還具有良好的安全性。

5、聚乙二醇重組尿酸酶

聚乙二醇重組尿酸酶可將血清尿酸代謝為尿囊素而易于排泄，用于治療患有常規(guī)ULT 降尿酸、難治的痛風石和慢性高尿酸血癥。研究證實，聚乙二醇重組尿酸酶具有快速并顯著降低SUA 以及促進痛風石明顯消退的能力。在一些常規(guī)治療難以治愈的患者中，可以短時間使用刺激尿酸代謝的聚乙二醇化尿酸酶（Pegloticase 和Pegadricase），但同時會導致H2O2分子（UA+O2→尿囊素+H2O2）的形成。聚乙二醇重組尿酸酶最令人擔憂的副作用是與輸注相關的不良事件，這可能與抗藥物抗體的產(chǎn)生有關。為了解決尿酸酶急性免疫調(diào)節(jié)以及輸注的相關效應問題，以此為基礎正在開發(fā)的聚乙二醇化重組假絲酵母尿酸酶（Pegsiticase），當其輸注或皮下注射給藥時，具有低免疫原性。已完成兩個Ⅰ期臨床研究（NCT02464605 和NCT02648269），并且Ⅱ期臨床研究目前正在測試Pegsiticase與雷帕霉素（Rapamycin）組合，以進一步降低痛風患者的免疫原性（NCT02959918）。

6、Arhalofenate

開始使用ULT 的患者通常會同時進行抗炎預防，以減小SUA 降低過程中本身引起的痛風發(fā)作的風險。Arhalofenate是一種雙重作用的抗炎和降尿酸藥物，是一種過氧化物酶體增殖物、激活受體γ（PPAR-γ）的部分激動劑，也是一種有效的口服IL-1β 抑制劑，同時抑制URAT1、OAT4 和OAT10轉(zhuǎn)運蛋白對尿酸的腎臟重吸收，具有促尿酸排泄作用。Arhalofenate 的尿酸排泄量不會隨腎功能的下降而減少。與300 mg 劑量的別嘌呤醇相比，800 mg 劑量的Arhalofenate 顯著地減少了痛風的急性發(fā)作。在開展的Ⅱ期臨床試驗中，研究了Arhalofenate 與非布索坦的組合，顯示出了兩種藥物的累加效應。

痛風新藥有助于治愈更多患者，解除患者的病癥痛苦。但是，無論是已經(jīng)上市的老藥，還是目前正在臨床研究階段的新藥，都還伴隨著無法避免的毒副作用，如丙磺舒存在腎結(jié)石的風險，苯溴馬隆有明顯的肝**，聚乙二醇重組尿酸酶存在與輸注相關的不良事件。但是現(xiàn)在的痛風研究正處于黃金時期，新的研究成果層出不窮，相信目前臨床用藥的各種問題必將得到改善。

參考資料

林佳俊,王進,任耀坤,周愛華.痛風藥物研究進展[J].藥學與臨床研究,2019,27(03):216-220.

鄧雪玉.痛風和高尿酸血癥藥物治療研究現(xiàn)狀[J].中國處方藥,2020,18(01):24-26.

作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。