肝癌全球發(fā)病率位居癌癥發(fā)病率第七位，死亡率位居第二位，5年生存率僅為18%，是全球性重大公共衛生問(wèn)題。肝細胞癌占肝癌發(fā)病率的90%，且表現為高耐藥性。多靶點(diǎn)激酶抑制劑（TKI）索拉非尼是FDA批準的首個(gè)肝細胞癌靶向藥物，該藥物雖然可以使患者中位生存期延長(cháng)2-3個(gè)月，但越來(lái)越多的研究顯示，真正獲益的肝癌患者僅為少部分。由于耐藥性的出現，多數患者會(huì )在6個(gè)月內出現索拉非尼難治。因此，耐藥機制的揭示和新療法的需求迫在眉睫。
圖一 小檗胺與索拉非尼聯(lián)用
目前，對抗索拉非尼耐藥的方式主要有兩種：一是選擇其他藥物做為二線(xiàn)治療，例如瑞格非尼（regorafenib）就是在索拉非尼使用出現耐藥后用于肝細胞癌的二線(xiàn)治療藥物；二是通過(guò)其他藥物與索拉非尼聯(lián)用來(lái)增強索拉非尼的療效，最近的一項研究發(fā)現，天然藥物小檗胺與索拉非尼聯(lián)用，可增強索拉非尼對腫瘤生長(cháng)抑制和促凋亡的作用。
圖二 細胞抑制實(shí)驗
如圖二所示，小檗胺與索拉非尼聯(lián)用可顯著(zhù)增強索拉非尼對肝癌細胞（PRF-PLC-5, HCC-Lm3）的抑制作用，其中，對PRF-PLC-5，索拉非尼（SORA）單用IC50為14.52μM，而索拉非尼與小檗胺聯(lián)用（SORA+BBM）IC50為7.537μM；對于肝癌細胞HCC-Lm3，索拉非尼（SORA）單用IC50為21.29μM，而索拉非尼與小檗胺聯(lián)用（SORA+BBM）IC50為8.442μM。但對正常肝細胞（HL-7702）的**作用，聯(lián)用與索拉非尼單用**相當，顯示出了聯(lián)用同樣具備較好的安全性。
圖三 細胞周期作用相關(guān)實(shí)驗
進(jìn)一步的細胞周期作用相關(guān)實(shí)驗顯示，小檗胺可通過(guò)Cyclin D1、Cdk4、Cdk6等蛋白調節細胞周期，讓癌癥細胞更多地處于G0/G1期。
圖四 細胞凋亡相關(guān)實(shí)驗
細胞凋亡相關(guān)實(shí)驗顯示（圖四），小檗胺具有顯著(zhù)的促凋亡活性。
圖五 通路相關(guān)實(shí)驗
作為致癌性酪氨酸激酶受體(RTKs)的下游分子，STAT3在多種實(shí)體腫瘤中高表達，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著(zhù)非常重要作用。且有諸多研究表明，STAT3信號的激活與多種靶向治療耐藥性的出現密切相關(guān)，如 EGFR抑制劑erlotinib和血管生成抑制劑索拉非尼。有研究顯示，小檗胺可以通過(guò)抑制STAT3信號傳導來(lái)提升胰 腺癌細胞對吉非替尼的敏感性。基于此，研究人員進(jìn)一步探索了小檗胺是否可以通過(guò)作用于STAT3，來(lái)提高索拉非尼對癌細胞的敏感性。
如圖五所示，研究人員通過(guò)免疫印跡實(shí)驗來(lái)驗證小檗胺對肝癌細胞中STAT3的抑制活性。結果顯示，小檗胺可以劑量依賴(lài)性地抑制IL-6介導的STAT3酪氨酸705位磷酸化，且可以減少STAT3核轉移。同時(shí)，小檗胺也可有效下調肝癌細胞中STAT3酪氨酸705位的基礎磷酸化。進(jìn)一步的研究證實(shí)，小檗胺可以通過(guò)STAT3的靶向作用，增強索拉非尼對肝癌細胞的敏感性。
由此可見(jiàn)，小檗胺與索拉非尼聯(lián)用有著(zhù)非常廣闊的應用前景。小檗胺可以通過(guò)調節細胞周期、促進(jìn)腫瘤細胞凋亡、以及STAT3靶向作用，增強索拉非尼對肝癌細胞的敏感性，這對解決索拉非尼耐藥問(wèn)題至關(guān)重要。
*文中圖片出自參考文獻1
參考文獻：
1. Berbamine (BBM), a Natural STAT3 Inhibitor, Synergistically Enhances the Antigrowth and Proapoptotic Effects of Sorafenib on Hepatocellular Carcinoma Cells，2020；
2. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries；
3. Phloretin attenuates STAT-3 activity and overcomes sorafenib resistance targeting SHP-1-mediated inhibition of STAT3 and Akt/VEGFR2 pathway in hepatocellular carcinoma. 2019.
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