皮膚是我們抵御毒素和紫外線等多種外在傷害的第一道屏障，每天除了會受到來自環(huán)境導致的DNA損傷外，也面臨著內源性DNA損傷或DNA復制錯誤的問題，致使人體的體細胞基因組發(fā)生單堿基取代，插入和缺失，重排和拷貝數變化等突變，最終導致癌癥等疾病的發(fā)生。這些引起突變甚至致癌的機制已然眾所周知，但由于研究技術的限制，我們仍未能準確測定皮膚中DNA損傷的來源及其對健康無癌組織中基因組穩(wěn)定性的影響。
近日，來自美國國立衛(wèi)生研究院的研究人員在《PLOS Genetics》上發(fā)表了題為UV-exposure, endogenous DNA damage, and DNA replication errors shape the spectra of genome changes in human skin的研究成果，首次測定了皮膚細胞中發(fā)生的不同類型的基因組DNA突變，發(fā)現紫外線誘導的堿基取代、插入和缺失即使在防曬皮膚中也很突出。
為了充分表征皮膚細胞中DNA損傷的來源及誘變結果，研究人員對21位黑人和白人（年齡在25至79歲間）捐贈的髖部皮膚的成纖維細胞和黑素細胞進行了單細胞全基因組測序及全血DNA測序。在將同一供體的成纖維細胞和黑素細胞全基因組序列與血液DNA序列比對之后，在每個克隆譜系中共檢測到402至14029個堿基突變，主要表現為C?T取代（堿基C突變?yōu)門），且堿基突變的數量和類型在這兩種皮膚細胞克隆中相似。
對樣本中這些主要突變的特征與突變數據庫比對分析后，研究人員發(fā)現之前在癌癥中鑒定出的突變在這些樣本中表現出了過度表達。研究人員還檢測到與紫外線相關的yCn?yTn、nTt?nCt及CC?TT突變。由于髖部皮膚基本處于避光遮陽狀態(tài)，該發(fā)現也表明紫外線誘導的自發(fā)胞嘧啶脫氨引起的堿基取代和C?T變化在遮陽皮膚細胞中也普遍存在。
隨后，研究人員對這些樣本進行了高深度的全外顯子測序和單核苷酸變異（SNV）分析，發(fā)現健康皮膚細胞中的突變負荷與癌癥細胞的突變負荷相似，從中鑒定出了樣本中等位基因頻率低于10％的癌癥驅動因素的存在，這表明正常的陽光遮蔽的人類皮膚仍攜帶相當比例的癌癥驅動突變。
除了單雙核苷酸突變，研究人員還檢測到7至71個插入缺失和1至14個結構變異。其中插入缺失可分為單堿基插入或缺失和大于五個或更多個核苷酸的缺失，內源性誘導的體細胞突變和單堿基插入缺失會以每年0.4和0.22個突變的速率隨供體的年齡線性增加；而在幾乎所有樣品中均被鑒定出的大于五個或更多個核苷酸的缺失，被發(fā)現可能和與紫外線有關的以三核苷酸為中心的yCn至yTn突變特征相關，且不隨年齡而增加，這也說明紫外線誘導的DNA雙鏈斷裂可能是人類皮膚細胞中五個或五個以上堿基缺失的潛在原因。
由于捐贈者中包括5名非裔或黑人和16名白人，研究人員對兩個種族間體細胞基因組變化的積累進行了對比分析，發(fā)現無論是皮膚成纖維細胞還是黑素細胞，白人樣本中的總堿基突變量均顯著高于非裔或黑人捐贈者，且白人樣本中由紫外線誘導的突變增加也顯著多于黑人。不過，這些皮膚細胞中的突變在男性和女性間并未檢測到明顯不同。
研究人員表示，由于皮膚色素中黑色素含量較高，黑人可能會受到更好的紫外線防護，黑人的皮膚癌發(fā)病率比白人要低得多這一事實也與該猜想一致。
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