PD-1/PD-L1 單抗的特征差異及研究現狀

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作者：小米蟲來源：CPhI制藥在線

2021-01-19

針對 PD-1/PD-L1靶點的抑制劑在臨床應用中展現出了顯著的治療效果，并有不少 PD-1/PD-L1 抑制劑上市，但不同的 PD-1/PD-L1 抑制劑在抗體來源、類型、穩(wěn)定性、特異性、親和力、適應證、用法用量、免疫原性、藥動學等方面均有一定差異。

腫瘤免疫

2013年《科學》雜志將腫瘤免疫療法列為十大科學突破之首，此后，免疫檢查點抑制劑成為了腫瘤免疫治療領域的研究焦點 ?，F有研究表明，程序性死亡受體 1（PD-1）/程序性死亡受體配體 1（PD-L1）信號通路可通過抑制 T細胞活化來誘導腫瘤特異性 T細胞凋亡，并導致T細胞抵抗，在腫瘤、慢性炎癥等病理情況下起到免疫逃逸、免疫抑制等作用。

PD-1-PD-L1 通路是抑制免疫反應的信號通路。腫瘤細胞表達 PD-L1，與淋巴細胞表面 PD-1 結合，從而抑制淋巴細胞對腫瘤殺傷，實現"免疫逃逸"。PD-1 /PD-L1 單抗是分別作用于腫瘤細胞上 PD-L1或淋巴細胞上 PD-1 位點，阻止兩者相互結合，激活免疫細胞殺傷腫瘤。PD-1 與 PD-L1 結合時，通過發(fā)生磷脂酰肌醇-3-激酶的磷酸化、蛋白激酶B的進一步激活、刺激性T細胞信號通路的活化、葡萄糖代謝以及干擾素的分泌等，導致T細胞活化的下游信號受阻，進而有效抑制 T 細胞的轉錄，最終抑制 T細胞的免疫功能，在免疫應答的負性調控方面發(fā)揮重要作用。因此，阻斷PD-1/PD-L1信號通路可使 T 細胞活化上調，激活內源性抗腫瘤免疫反應，從而發(fā)揮對腫瘤的治療作用。針對 PD-1/PD-L1靶點的抑制劑在臨床應用中展現出了顯著的治療效果，并有不少 PD-1/PD-L1 抑制劑上市，但不同的 PD-1/PD-L1 抑制劑在抗體來源、類型、穩(wěn)定性、特異性、親和力、適應證、用法用量、免疫原性、藥動學等方面均有一定差異。

目前，經美國FDA批準上市的抗PD-1單抗藥物有 6種，分別為納武利尤單（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、西米普利單抗（Cemiplimab）、特瑞普利單抗（Toripalimab）、信迪利單抗（Cindilimab）和卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）；抗 PD-L1單抗藥物有 3種，分別為阿特朱單抗（Atezolizumab）、阿維魯單抗（Avelumab）和度伐魯單抗（Durvalumab），今后可能還會有各種抗PD-1/PD-L1 單抗藥物獲批上市。

抗 PD-1 單抗藥物的基本結構為 IgG4，因為具有較短的鉸鏈區(qū)及不穩(wěn)定的二硫鍵，所以具有較大的靈活性。在體內，IgG4可以與其他IgG4分子進行Fab段交換，即形成"半分子交換"：兩個單特異性 IgG4分子互相交換自身的一條重鏈以及與這條重鏈相連的輕鏈，從而產生新的 IgG4分子，而這種新的 IgG4分子可能因此獲得雙特異性。核心鉸鏈基序228位的絲氨酸是"半分子交換"所需的關鍵元素，通過點突變將絲氨酸替換為脯氨酸（S228P 位點），可阻止IgG4的 Fab 段交換。因此，抗 PD-1 單抗藥物均經S228P修飾，以穩(wěn)定鏈間二硫鍵，阻止 Fab段交換，克服因 IgG4的不穩(wěn)定性所引起的療效和**的不可預測性?？?PD-L1單抗藥物的基本結構為 IgG1，核心鉸鏈基序 228位的脯氨酸比較穩(wěn)定，不存在上述"半分子交換"現象。說明 PD-L1 單抗可能結合更穩(wěn)定或全面，另外，體外功能分析顯示，PD-L1 單抗阻斷能力更強。

單抗類藥物按照其技術特點及人源化程度可以分為 4代；第 1代鼠源抗體、第 2代人鼠嵌合抗體、第 3代人源化抗體和第 4代完全人抗體。目前上市的抗 PD-1/PD-L1 單抗藥物均是人源化或完全人單克隆抗體。帕博利珠單抗、西米普利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗和阿特朱單抗為人源化單克隆抗體，納武利尤單抗、信迪利單抗、阿維魯單抗和度伐魯單抗為完全人單克隆抗體?？贵w來源的差異將影響抗 PD-1/PD-L1單抗藥物抗腫瘤活性或敏感性。各個 PD-1/PD-L1抑制劑的作用靶點、抗體來源、抗體類型、結合區(qū)域、結合面積、親和力的差異，造成目前獲批上市抗 PD-1/PD-L1 單抗藥物的適應證有所不同。如納武利尤單抗和帕博利珠單抗的適應證較廣，可用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等，而信迪利單抗和卡瑞利珠單抗目前只獲批用于復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的治療。此外，每種單抗藥物的用法用量也各有不同，有基于體質量的給藥方式，也有固定劑量的給藥方案，這很大程度上取決于該類藥物的特征、臨床數據分析以及研發(fā)策略。

抗PD-1/PD-L1單抗藥物為大分子藥物，與小分子藥物相比，具有不同的物理化學性質和藥動學特征，其藥動學特征與凈電荷、等電點、FcR、糖基修飾、空間結構等因素均有關。單抗類藥物凈電荷變化通常與脫氨基、異構化或翻譯后修飾導致的酸/堿性變化有關。研究顯示，不同亞型的 IgG 單抗可耐受的 pH 閾值從小到大依次為：IgG1＜無糖基化的 IgG1＜IgG2＜IgG4?？?PD-1/PD-L1單抗藥物相對分子質量大約為 140～150 kDa，具有高親水性，穿過細胞膜的能力差，容易在胃腸道中被降解等，因此一般均需通過靜脈輸注給藥?？?PD-1/PD-L1大多數分布于血管和細胞間隙中，除特瑞普利單抗的穩(wěn)態(tài)分布容積稍微較高（約 13.3 L）外，其余藥物的穩(wěn)態(tài)分布容積均較低?？?PD-1/PD-L1單抗藥物的半衰期及達到穩(wěn)態(tài)時間較長，納武利尤單抗和帕博利珠單抗半衰期可長達 26 d 左右，度伐魯單抗和帕博利珠單抗的達穩(wěn)態(tài)時間長達 16～18 周。單抗藥物的代謝消除方式包括非特異性消除（如蛋白水解作用）和靶點介導的消除（包括靶點結合、蛋白水解和內化作用）?？?PD-1/PD-L1 單抗藥物不經過細胞色素 P450酶和其他藥物代謝酶代謝，代謝和代謝樣變化包括脫酰胺、氧化、異構化、蛋白水解和糖酵解水解以及二硫鍵斷裂等，因此較少存在藥物相互作用。

已批準上市的抗 PD-1/PD-L1單抗藥物在穩(wěn)定性、親和力、Fc段特征、給藥劑量、適應證、免疫原性等方面各不相同，這些因素均可能會對抗 PD-1/PD-L1單抗藥物的藥效學或藥動學產生重大影響，從而可能影響該類藥物的適應證、療效和安全性。醫(yī)務人員通過對抗體來源、亞型、Fab 段及 Fc結構域以及適應證的深入了解，將有助于合理使用抗PD-1/PD-L1 單抗藥物，減少不良反應，實現個體化治療。此外，抗 PD-1/PD-L1 單抗藥物也存在不可避免的缺陷，如較長的半衰期，本身具有免疫原性容易導致患者出現藥源性免疫相關不良事件，再加上生產難度大、治療成本高、運輸不便等缺點，這些特點嚴重限制了抗 PD-1/PD-L1 單抗藥物的臨床應用。

參考資料

[1]趙秋玲,楊琳,謝瑞祥. 9種獲批上市的抗PD-1/PD-L1單抗藥物的特征綜述[J]. 中國藥房,2020,18:2294-2299.

[2]PD-1單抗和PD-L1單抗同是免疫藥物，卻有四大不同[J]. 中國腫瘤臨床與康復,2020,03:362.

作者簡介：小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。