癌易感基因是指在適宜的環(huán)境刺激下能夠編碼或獲得患癌易感性的基因，目前研究已發(fā)現(xiàn)近3000個遺傳性易感基因，主要存在于遺傳性乳腺癌、卵巢癌、腎癌、白血病等疾病中，相關(guān)的基因檢測也已被廣泛用于癌癥的預(yù)防和治療。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率逐年攀升。雖然已有許多乳腺癌易感基因被挖掘，但其與乳腺癌相關(guān)的證據(jù)仍較為缺乏，這也導(dǎo)致了對患病的潛在風(fēng)險估算不準確。
近日，來自英國劍橋大學(xué)的研究人員在《The New England Journal Of Medicine》上發(fā)表了題為Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women的研究成果，通過對超過11萬名女性的DNA測序分析，定義了臨床上最有用的用于預(yù)測乳腺癌風(fēng)險的基因，并提供了與蛋白質(zhì)截短和錯義突變相關(guān)的風(fēng)險估計，以指導(dǎo)遺傳因素對患病風(fēng)險的影響。
研究人員選取了44項BCAC（乳腺癌協(xié)會聯(lián)盟）研究中的53461名未患病對照和60466名乳腺癌（浸潤性腫瘤占比90.3％，原位腫瘤6.9％，浸潤性未知腫瘤2.7％）婦女的DNA樣本，進行34個假定易感基因的蛋白截短突變和罕見錯義突變分析，并評估了其與總體乳腺癌和腫瘤亞型的患病風(fēng)險的相關(guān)性。
邏輯回歸評估結(jié)果表明，與未患病的對照組相比，34個假定易感基因中，乳腺癌患病組中的ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2這5個基因的蛋白質(zhì)截短突變比例明顯較高，與總體乳腺癌患病風(fēng)險顯著相關(guān)，其影響程度為2.10倍至10.57倍風(fēng)險（即優(yōu)勢比），BARD1、RAD51C、RAD51D、PTEN、NF1、MSH6和TP53這7個基因的蛋白質(zhì)截短突變也相對較高，與乳腺癌的患病風(fēng)險增加具有中等相關(guān)性。其余的基因?qū)τ谌橄侔╋L(fēng)險的預(yù)測沒有指導(dǎo)意義。
近一步分析發(fā)現(xiàn)，與乳腺癌風(fēng)險增加明顯相關(guān)的12個基因中，ATM和CHEK2與雌激素受體（ER）陽性乳腺癌的關(guān)聯(lián)性比ER陰性乳腺癌更強，其優(yōu)勢比分別為2.33和2.67。CHEK2也與非三陰性乳腺癌相關(guān)，優(yōu)勢比為2.53，但與三陰性乳腺癌無顯著關(guān)聯(lián)。
相反的是，BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D這6個基因?qū)τ?strong>ER陰性乳腺癌的優(yōu)勢比高于ER陽性乳腺癌。且BARD1、BRCA1和BRCA2與三陰性乳腺癌的關(guān)聯(lián)性比與ER陰性，非三陰性乳腺癌的關(guān)聯(lián)性強。此外，BRCA1、BRCA2和PALB2對于浸潤性腫瘤的優(yōu)勢比高于原位腫瘤。而ATM和CHEK2在浸潤性腫瘤和原位腫瘤中的優(yōu)勢比相似。
在錯義突變與乳腺癌風(fēng)險間的研究中，發(fā)現(xiàn)CHEK2、ATM、TP53這三個基因的罕見錯義突變和BRCA1、CDH1、RECQL的致病錯義突變與乳腺癌患病風(fēng)險均明顯相關(guān)。其中CHEK2和CDH1與ER陽性乳腺癌的關(guān)聯(lián)性強于ER陰性乳腺癌。此外，BRCA1，CHEK2和TP53的突變影響會隨著年齡增長而降低。
總體而言，這項研究明確了與總體乳腺癌及腫瘤亞型患病風(fēng)險具有較強相關(guān)性和中等相關(guān)性的易感基因的蛋白截短突變和錯義突變，為乳腺癌預(yù)防和治療相關(guān)的基因檢測提供了有效的指導(dǎo)作用。
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