成人国产精品一级毛片视频,毛片三级在线观看,中国黄色在线观看,婷婷久久综合九色综合九七,久久久免费视频观看,国产99在线播放,日本成人福利

產品分類導航
CPHI制藥在線 資訊 云天 FDA批準抗癌肽偶聯藥物Pepaxto上市,附合成工藝改進

FDA批準抗癌肽偶聯藥物Pepaxto上市,附合成工藝改進

作者:云天  來源:CPhI制藥在線
  2021-03-04
近日,基于關鍵性II期臨床研究HORIZON的積極數據,FDA批準了Oncopeptides旗下Pepaxto上市,與地塞米松聯用,用于復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)成年患者的治療。

       近日,基于關鍵性II期臨床研究HORIZON的積極數據,FDA批準了Oncopeptides旗下Pepaxto(melphalan flufenamide,melflufen,圖一)上市,與地塞米松聯用,用于復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)成年患者的治療。這也使Pepaxto成為了首 個獲得FDA批準的抗癌肽偶聯藥物(Peptide Drug Conjugate,PDC)。

Pepaxto結構式

       圖一 Pepaxto結構式

       多發(fā)性骨髓瘤(MM)是骨髓漿細胞異常增生造成的惡性血液癌癥。癌變漿細胞會影響正常血細胞的生成,進而導致血細胞指數下降、骨骼損壞以及腎 臟損傷等多種癥狀。臨床研究顯示, Pepaxto與地塞米松組合療法對復發(fā)/難治性MM患者總緩解率達23.7%,中位緩解持續(xù)時間達4.2個月。

       做為一款"first-in-class"肽偶聯藥物,Pepaxto是將烷化劑與靶向氨肽酶的肽偶聯在一起得到的新分子(圖二)。Pepaxto具有高親脂性,可以被MM細胞攝入,然后在細胞內被肽酶水解,釋放親水性的烷化劑。由于Pepaxto可以提高烷化劑在細胞內的濃度,體外實驗顯示,Pepaxto殺傷MM細胞的能力比其攜帶的烷化劑高50倍。

Pepaxto初始合成工藝

       圖二 Pepaxto初始合成工藝

       為了滿足臨床研究和臨床需求,研究人員對Pepaxto的合成工藝進行了多次開發(fā)。圖二是Pepaxto的初始合成工藝,該工藝以化合物2為原料,通過氨基的Boc保護、與化合物4縮合,然后再酸性條件下脫去Boc保護基得到目標產物。該工藝雖然可以得到目標產物,但過早地引入氯代烷基,存在產率低、反應中間體變質等問題。

Pepaxto二代工藝

       圖二 Pepaxto二代工藝

       工藝開發(fā)人員在二代工藝中避免了過早引入氯代烷基。首先讓化合物4與中間體7縮合得到化合物8,然后還原化合物8硝基得到化合物6,化合物6通過氨基的羥乙基化得到產物9。但是,化合物9的進一步氯代,包括使用氯化亞砜、三氯氧磷,以及轉化為甲磺?;龠M行氯代,產率均不理想。(圖三)

Pepaxto三代工藝

       圖三 Pepaxto三代工藝

       因此,研究人員又開發(fā)了Pepaxto三代工藝,該工藝首先讓化合物7與化合物4縮合得到中間體8,還原中間體8的硝基得到中間體6,然后,研究人員使用還原烷基化在中間體6上引入氯乙基得到中間體5;中間體5在酸性條件下脫去Boc保護基即可得到目標產物。(圖四)

       Pepaxto的三代工藝避免了過早引入氯乙基帶來的副反應,將初始工藝產率的32%提升到了47%,為Pepaxto的臨床需求提供了保障。

       做為首 個獲得FDA批準的抗癌肽偶聯藥物(PDC),Pepaxto被寄予厚望,其成功也代表著該類新概念藥物的突破。PDC是一種新型的偶聯藥物,它一般是靠10個以下氨基酸的肽鏈靶向腫瘤細胞,因此不會帶來免疫反應。在開發(fā)中,可以通過控制肽鏈的氨基酸序列來調控PDC的共軛疏水性和電離,這二者都影響PDC的體外、體內的生物利用度。PDC不但保留了傳統(tǒng)藥物傳輸的優(yōu)勢,又增加了腫瘤藥物的滲透性,并降低了對肝腎的毒害。同時,對多發(fā)性骨髓瘤患者來說,Pepaxto的獲批帶來了新的用藥選擇,單元Pepaxto不負眾望,為廣大患者帶去福音。

       參考來源:

       1.https://www.oncopeptides.com/en;

       2.Development of a Safe Process for Manufacturing of the Potent Anticancer Agent Melflufen Hydrochloride,2019.       

相關文章

合作咨詢

   肖女士    021-33392297    Kelly.Xiao@imsinoexpo.com

2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有(保留一切權利) 滬ICP備05034851號-57
元谋县| 武安市| 托克逊县| 淮北市| 林芝县| 龙游县| 息烽县| 绍兴市| 远安县| 河池市| 柘荣县| 兴山县| 偏关县| 广东省| 南川市| 杭锦旗| 灵台县| 黄龙县| 庐江县| 七台河市| 申扎县| 平定县| 竹山县| 定边县| 兴义市| 梨树县| 武陟县| 博野县| 清新县| 日喀则市| 汝州市| 山阳县| 霍邱县| 崇文区| 广平县| 巴青县| 资兴市| 南丰县| 会泽县| 老河口市| 涞水县|