近日，基于關鍵性II期臨床研究HORIZON的積極數據，FDA批準了Oncopeptides旗下Pepaxto（melphalan flufenamide，melflufen，圖一）上市，與地塞米松聯用，用于復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成年患者的治療。這也使Pepaxto成為了首 個獲得FDA批準的抗癌肽偶聯藥物（Peptide Drug Conjugate，PDC）。
圖一 Pepaxto結構式
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是骨髓漿細胞異常增生造成的惡性血液癌癥。癌變漿細胞會影響正常血細胞的生成，進而導致血細胞指數下降、骨骼損壞以及腎 臟損傷等多種癥狀。臨床研究顯示， Pepaxto與地塞米松組合療法對復發(fā)/難治性MM患者總緩解率達23.7%，中位緩解持續(xù)時間達4.2個月。
做為一款"first-in-class"肽偶聯藥物，Pepaxto是將烷化劑與靶向氨肽酶的肽偶聯在一起得到的新分子（圖二）。Pepaxto具有高親脂性，可以被MM細胞攝入，然后在細胞內被肽酶水解，釋放親水性的烷化劑。由于Pepaxto可以提高烷化劑在細胞內的濃度，體外實驗顯示，Pepaxto殺傷MM細胞的能力比其攜帶的烷化劑高50倍。
圖二 Pepaxto初始合成工藝
為了滿足臨床研究和臨床需求，研究人員對Pepaxto的合成工藝進行了多次開發(fā)。圖二是Pepaxto的初始合成工藝，該工藝以化合物2為原料，通過氨基的Boc保護、與化合物4縮合，然后再酸性條件下脫去Boc保護基得到目標產物。該工藝雖然可以得到目標產物，但過早地引入氯代烷基，存在產率低、反應中間體變質等問題。
圖二 Pepaxto二代工藝
工藝開發(fā)人員在二代工藝中避免了過早引入氯代烷基。首先讓化合物4與中間體7縮合得到化合物8，然后還原化合物8硝基得到化合物6，化合物6通過氨基的羥乙基化得到產物9。但是，化合物9的進一步氯代，包括使用氯化亞砜、三氯氧磷，以及轉化為甲磺?；龠M行氯代，產率均不理想。（圖三）
圖三 Pepaxto三代工藝
因此，研究人員又開發(fā)了Pepaxto三代工藝，該工藝首先讓化合物7與化合物4縮合得到中間體8，還原中間體8的硝基得到中間體6，然后，研究人員使用還原烷基化在中間體6上引入氯乙基得到中間體5；中間體5在酸性條件下脫去Boc保護基即可得到目標產物。（圖四）
Pepaxto的三代工藝避免了過早引入氯乙基帶來的副反應，將初始工藝產率的32%提升到了47%，為Pepaxto的臨床需求提供了保障。
做為首 個獲得FDA批準的抗癌肽偶聯藥物（PDC），Pepaxto被寄予厚望，其成功也代表著該類新概念藥物的突破。PDC是一種新型的偶聯藥物，它一般是靠10個以下氨基酸的肽鏈靶向腫瘤細胞，因此不會帶來免疫反應。在開發(fā)中，可以通過控制肽鏈的氨基酸序列來調控PDC的共軛疏水性和電離，這二者都影響PDC的體外、體內的生物利用度。PDC不但保留了傳統(tǒng)藥物傳輸的優(yōu)勢，又增加了腫瘤藥物的滲透性，并降低了對肝腎的毒害。同時，對多發(fā)性骨髓瘤患者來說，Pepaxto的獲批帶來了新的用藥選擇，單元Pepaxto不負眾望，為廣大患者帶去福音。
參考來源：
1.https://www.oncopeptides.com/en；
2.Development of a Safe Process for Manufacturing of the Potent Anticancer Agent Melflufen Hydrochloride，2019.
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