再鼎藥業(yè)引進的Ripretinib獲批在即四線治療胃腸道間質瘤

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作者：Dopine 來源：CPhI制藥在線

2021-12-29

再鼎藥業(yè)/Deciphera Pharmaceuticals 「Ripretinib片」的5.1類新藥進口申請（相關受理號為JXHS2000121）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，預計不日將正式獲批。

近日，再鼎藥業(yè)/Deciphera Pharmaceuticals 「Ripretinib片」的5.1類新藥進口申請（相關受理號為JXHS2000121）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，預計不日將正式獲批，適應癥為：既往接受過3種或以上酪氨酸激酶抑制劑（包括伊馬替尼）的成人晚期胃腸道間質瘤（GIST）。

再鼎藥業(yè)引進的Ripretinib獲批在即

胃腸道間質瘤（GIST）是一種罕見的消化道腫瘤，起源于Cajal間質細胞，但在消化道的軟組織肉瘤中，其發(fā)病率位列第一，可以發(fā)生在胃腸道的任何部位，其中以胃和小腸多發(fā)，結直腸次之。超過85%的GIST患者攜帶KIT或血小板源性生長因子受體α（PDGFRα）突變，其中KIT突變最常見，達80%，PDGFRα突變達10%（外顯子18 D842V是最常見突變，與伊馬替尼耐藥相關），此外還有10%的患者缺少KIT或PDGFRα突變，此類患者可能攜帶琥珀酸脫氫酶（SDH）復合物突變、BRAF突變、KRAS突變或NRAS突變。據統(tǒng)計，GIST的平均年發(fā)病率約為1/10萬，而我國每年約有3萬例新診斷GIST患者。

目前，外科手術是局限性或潛在可切除GIST的唯一治愈方法。GIST是實體腫瘤靶向治療最為成功的腫瘤類型，對于無法手術切除或者術后出現復發(fā)或轉移的GIST患者，臨床指南推薦多款靶向治療藥物，其中伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼已先后于2002年、2006年和2013年被批準用于GIST的一、二、三線治療。此外，2020年1月，Blueprint Medicines Corporation 的KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑（avapritinib，Ayvakit）被FDA批準用于治療攜帶 PDGFRα 外顯子18突變(包括 PDGFRα D842V 突變)的不可手術切除或轉移性胃腸道間質瘤(GIST)成人患者。2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines達成獨家合作及授權許可協(xié)議，獲得后者avapritinib、BLU-554及BLU-667的單藥或聯合治療在中國大陸及中國香港、中國澳門和中國臺灣地區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化權益。目前，avapritinib（阿泊替尼）在國內的注冊申請（相關受理號為JXHS2000050/51/52）也已進入行政審批階段，預計很快將正式獲批。

Ripretinib（瑞派替尼）是再鼎醫(yī)藥于2019年從Deciphera引進的一款藥物，可直接靶向KIT蛋白開關口袋，阻斷活化環(huán)與開關口袋相互作用，從而強效抑制廣泛的KIT和PDGFRα激酶的不同突變形式，包括繼發(fā)性耐藥突變和難治性原發(fā)突變。2020年5月，該藥被FDA批準用于治療曾接受過包括伊馬替尼在內的三種或更多種賴氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的晚期胃腸道間質瘤（GIST）成年患者，商品名為Qinlock，成為首個獲批的GIST四線治療藥物。

Qinlock獲批是基于三期研究INVICTUS的積極結果。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床研究，旨在評估瑞派替尼與安慰劑對比在129例晚期GIST患者中的安全性、耐受性和有效性，這些患者此前已接受過包括伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的治療。

結果顯示：與安慰劑相比，瑞派替尼治療組患者無進展生存期顯著延長（mPFS分別為6.3個月，Vs安慰機組1.0個月），且疾病進展或死亡的風險顯著降低了85％。而經改良的RECIST標準進行的獨立放射學審查，瑞派替尼組的死亡風險降低了64％，客觀緩解率為9.4％（Vs安慰劑組的0％），中位總生存期為15.1個月（Vs安慰劑組為6.6個月）。安全性方面，研究中最常見的不良反應（≥20％）為脫發(fā)、乏力、惡心、腹痛、便秘、肌肉疼痛、腹瀉、食欲不振、掌跖紅腫綜合征和嘔吐。

除了四線治療GIST，目前派瑞替尼還在進行二線治療GIST的三期研究。目前，派瑞替尼在國內的上市申請進入行政審批階段，期待其可以早日被NMPA批準用于GIST患者的四線治療。