2021年3月29日，上海瓔黎藥業(yè)有限公司（簡(jiǎn)稱：瓔黎藥業(yè)）宣布其自主研發(fā)的新藥Linperlisib（YY-20394）用于治療復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤(r/r FL)2期注冊(cè)臨床試驗(yàn)初步完成。試驗(yàn)結(jié)果表明，針對(duì)意向治療人群，Linperlisib在有效性和安全性方面均取得了統(tǒng)計(jì)和臨床意義的提高。
Linperlisib是瓔黎藥業(yè)開發(fā)的一種口服PI3Kδ抑制劑。臨床前研究顯示，linperlisib可通過抑制PI3Kδ蛋白的表達(dá)，降低AKT蛋白磷酸化水平，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制惡性B細(xì)胞及原發(fā)腫瘤細(xì)胞的增殖。在中國(guó)，linperlisib治療復(fù)發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤的申請(qǐng)已于2020年9月被納入突破性治療品種。值得一提的是，2021年2月，恒瑞醫(yī)藥已與瓔黎藥業(yè)達(dá)成合作，獲得了該藥在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。
本次公布的是一項(xiàng)單臂、開放、多中心2期臨床試驗(yàn)（YY-20394-002），旨在評(píng)估linperlisib治療復(fù)發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤患者的有效性和安全性，主要研究終點(diǎn)是由獨(dú)立數(shù)據(jù)評(píng)估委員會(huì)(IRC)評(píng)估的總緩解率。在長(zhǎng)達(dá)二年多的試驗(yàn)中，共納入93例接受過二線或二線以上全身系統(tǒng)治療后進(jìn)展(曾接受過美羅華和至少一個(gè)烷化劑治療)的復(fù)發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤患者。
2期注冊(cè)臨床數(shù)據(jù)顯示，linperlisib在復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤受試者中表現(xiàn)出顯著的臨床益處：在89例可評(píng)估的復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤的患者中，linperlisib達(dá)到了80%以上的客觀緩解率，以及95%以上的疾病控制率，且口服給藥安全可控，耐受性好。
目前l(fā)inperlisib正在中國(guó)和全球范圍內(nèi)開展10項(xiàng)臨床試驗(yàn)。除了單藥治療研究，瓔黎藥業(yè)也在探索linperlisib與其他抗腫瘤藥物進(jìn)行聯(lián)合的方式，如linperlisib聯(lián)合GEMOX治療復(fù)發(fā)/難治彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤患者等。
關(guān)于 PI3K抑制劑
PI3K全稱為磷脂酰肌醇-3-激酶，于上世紀(jì)八十年代被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。由于其在癌癥發(fā)生和進(jìn)展中起的重要作用，已成為研究人員開發(fā)癌癥靶向藥的熱門靶點(diǎn)之一。
PI3K由三個(gè)亞基組成。根據(jù)其不同的結(jié)構(gòu)和特定的底物，PI3K分為3類：I類、II類和III類。I類PI3K是與人類癌癥最相關(guān)的類型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四個(gè)亞型。II類PI3K和III類PI3K主要控制膜運(yùn)輸，間接調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。其中，II類PI3K成員包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三個(gè)亞型，III類PI3K由催化亞基V ps34和調(diào)節(jié)亞基 V ps15組成。
全球范圍內(nèi)已獲批上市的PI3K抑制劑
PI3K幾乎介導(dǎo)50%惡性腫瘤的發(fā)生。其信號(hào)通路的過度活躍與腫瘤的進(jìn)展、腫瘤微血管密度的增加、癌細(xì)胞的趨化性和侵襲性增強(qiáng)有顯著的相關(guān)性。目前全球總共批準(zhǔn)5款PI3K抑制劑，即吉利德的idelalisib（Zydelig）、拜耳的Copanlisib（Aliqopa）、Verastem公司的duvelisib（Copiktra）、諾華的alpelisib（BYL719，Piqray）和TG Therapeutics的Umbralisib（Ukoniq）。其中，拜耳Copanlisib在中國(guó)提交的上市申請(qǐng)已納入優(yōu)先審評(píng)，有望于近期在中國(guó)上市。
（根據(jù)公開資料整理）
國(guó)內(nèi)PI3K抑制劑研發(fā)布局
在中國(guó)，尚無PI3K抑制劑獲批上市，但企業(yè)已通過外部引進(jìn)和自主研發(fā)的方式積極投身到這一領(lǐng)域的研發(fā)之中，十多款PI3K抑制劑在研藥已邁入到臨床階段。
（根據(jù)公開資料整理）
值得一提的是，2021年3月31日，信達(dá)宣布，其旗下Parsaclisib已通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心公示期，納入突破性治療藥物品種，擬定適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤。
2018年12月，信達(dá)生物與Incyte就Parsaclisib等三個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段的候選藥物達(dá)成戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議條款，信達(dá)生物擁有Parsaclisib及其他兩個(gè)候選藥物在中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
在2020年舉行的第62屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）上，Incyte公司報(bào)道了Parsaclisib治療復(fù)發(fā)/難治性濾泡淋巴瘤的一項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)。該研究顯示，Parsaclisib單藥在r/r FL患者 (N=95) 中的客觀響應(yīng)率達(dá)到75%，中位無進(jìn)展生存期達(dá)到15.8個(gè)月。
濾泡性淋巴瘤是全球第二常見的淋巴瘤類型，是最常見的惰性淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中發(fā)病率僅次于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，具有易向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，緩解后復(fù)發(fā)率極高的特點(diǎn)。近年來，免疫治療逐漸取代化療和放療，針對(duì)不同類型淋巴瘤都顯示出良好的臨床治療效果，但其安全性、藥效持續(xù)性以及腫瘤適應(yīng)癥選擇方面仍然面臨瓶頸。Linperlisib、Parsaclisib治療復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤取得了令人欣喜的結(jié)果，也表明這種新型PI3Kδ選擇性抑制劑有望為罹患這一重疾的人群帶來一項(xiàng)新的療法。
參考資料：
1.Retrieved Mar 29 2021, from
https://mp.weixin.qq.com/s/6wSAcFWAB9HogX6X60L9ow
2.Zhang, M., Jang, H., & Nussinov, R. (2020). PI3K inhibitors: review and new strategies. Chemical science, 11(23), 5855–5865. https://doi.org/10.1039/d0sc01676d
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