記者 |原祎鳴
編輯 |謝欣
6月7日晚，美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）加速審批的Biogen（渤健生物）/衛(wèi)材單克隆抗體新藥aducanumab（商品名：Aduhelm）上市，用于治療阿爾茨海默?。ˋD）。這也是在2003年之后FDA批準(zhǔn)的首 款A(yù)D新藥。
但對(duì)于這件事，醫(yī)藥界與公眾的輿論卻出現(xiàn)了截然不同的兩種聲音，是贊揚(yáng)、看到希望？還是質(zhì)疑和反對(duì)，一直以來(lái)爭(zhēng)議不斷的aducanumab，已然成為FDA——這個(gè)被公認(rèn)為在全球醫(yī)藥監(jiān)管領(lǐng)域最 具有公信力的機(jī)構(gòu)有史以來(lái)做出的最 具爭(zhēng)議性的新藥批準(zhǔn)。
但無(wú)論如何，aducanumab和2021年6月7日這一天，已被載入人類抗擊AD的史冊(cè)。
Aducanumab是一種單克隆抗體（單抗），它可以與AD患者大腦中β淀粉樣蛋白（β-amyloid）沉積進(jìn)行結(jié)合，然后激活免疫系統(tǒng)，將沉積蛋白清理出大腦。這一治療機(jī)制基于AD發(fā)病機(jī)制研究領(lǐng)域著名的β淀粉樣蛋白假說(shuō)，該理論認(rèn)為β淀粉樣蛋白的生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動(dòng)因素，異常水平的β-淀粉樣蛋白在大腦神經(jīng)元之間形成的斑塊具有神經(jīng)**，導(dǎo)致神經(jīng)元變性。
而正如Biogen在公告中所說(shuō)的那樣，F(xiàn)DA此前批準(zhǔn)的5款A(yù)D藥物都是癥狀緩解類藥物，只能減輕患者癥狀，而不能阻止AD疾病進(jìn)展，但Aducanumab可以極大改變腦功能退化問(wèn)題，成為首 可以阻止AD進(jìn)展的疾病修正類藥物。
根據(jù)Biogen公告，aducanumab標(biāo)價(jià)為每年56000美元，預(yù)計(jì)將為Biogen帶來(lái)數(shù)十億美元的收入。Biogen股票在停牌后于午后恢復(fù)交易，一度漲超60%，并兩次觸發(fā)熔斷，最終收漲38.34%，報(bào)395.85美元。
根據(jù)國(guó)際阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)發(fā)布的《2018年世界阿爾茨海默癥報(bào)告》，截至2018年，全球共有5000萬(wàn)阿爾茨海默癥患者，社會(huì)相關(guān)成本達(dá)1萬(wàn)億美元，而隨著人口老齡化的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2030年全球阿爾茨海默癥患者將會(huì)達(dá)到8200萬(wàn)人，2050年將達(dá)到1.52億人。
2018年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平教授團(tuán)隊(duì)在阿爾茲海默癥協(xié)會(huì)雜志《Alzheimer’s & Dementia》上發(fā)表的研究數(shù)據(jù)顯示，2015年中國(guó)AD患者的人均年花費(fèi)為19144.36美元，所致社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)總額達(dá)到1677.4億美元。預(yù)計(jì)到2030年，中國(guó)AD經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將達(dá)到2.54萬(wàn)億美元，而到2050年將達(dá)到9.12萬(wàn)億美元。
AD患者多，藥物研發(fā)卻相繼折戟。AD藥物研發(fā)向來(lái)被稱為新藥研發(fā)的“黑洞”，美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)2018年發(fā)布的報(bào)告顯示，AD藥物研發(fā)的失敗率高達(dá)99.6%，在1998-2017年期間，全球已有146個(gè)阿爾茨海默癥藥物在臨床中遭遇失敗，其中不乏許多已進(jìn)入三期測(cè)試階段的項(xiàng)目，而僅有4個(gè)藥物最終成功上市，而此前，更是有多個(gè)基于β淀粉樣蛋白機(jī)制設(shè)計(jì)的藥物的臨床試驗(yàn)以失敗而告終。
無(wú)論是針對(duì)β—淀粉樣蛋白假說(shuō)，還是aducanumab本身所展現(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)，對(duì)于它的質(zhì)疑聲音在過(guò)去2年多里幾乎從未停止。
毫無(wú)疑問(wèn)，Aducanumab一開(kāi)始的亮相是驚艷的，2016年《自然》雜志用封面文章報(bào)道了aducanumab的Ib期的PRIME研究中，研究結(jié)果顯示aducanumab可以有效降低患者大腦中的淀粉樣斑塊，且呈現(xiàn)劑量和時(shí)間依賴性。同時(shí)aducanumab在治療1年后可延緩認(rèn)知衰退，療效呈劑量依賴性。
但是在2019年3月，兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)ENGAGE和EMERGE研究因獨(dú)立委員會(huì)評(píng)估認(rèn)為，不太可能改善AD患者認(rèn)知功能而提前終止。Biogen也提前終止了aducanumab的II期EVOLVE安全性研究和Ib期PRIME研究的擴(kuò)展試驗(yàn)。
看上去似乎aducanumab也未能逃過(guò)“黑洞”，但是2019年10月Biogen再次宣布，其在對(duì)更大數(shù)據(jù)集的重新分析，發(fā)現(xiàn)aducanumab高劑量組的患者在第78周時(shí)較基線可延緩臨床進(jìn)展；患者在認(rèn)知方面（如記憶、定向力和語(yǔ)言）具有顯著獲益。患者在日常生活能力方面，如管理個(gè)人財(cái)務(wù)、做家務(wù)（打掃，購(gòu)物，洗衣服）和獨(dú)立出門旅行方面也具有獲益CDR-SB評(píng)分較安慰劑顯著降低，因此可以推翻此前的無(wú)效性分析結(jié)果。
隨后Biogen宣布，將于FDA溝通，遞交aducanumab的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。2020年8月7日該BLA正式獲FDA受理并獲得了優(yōu)先審評(píng)資格，
爭(zhēng)議也隨之而來(lái)，有業(yè)界聲音認(rèn)為Biogen此舉“吃相難看”，“現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)布不足以支持有效性”，是為了“挽救因?yàn)閍ducanumab開(kāi)發(fā)失敗而暴跌的公司股價(jià)”，
2020年11月6日，F(xiàn)DA召集專家咨詢委員會(huì)對(duì)這一BLA申請(qǐng)進(jìn)行了討論。而專家咨詢委員會(huì)最終給出了8：1（2票不確定）的反對(duì)票。針對(duì)“PRIME研究是否支持藥物的有效性”也以7：0（4票不確定）投了反對(duì)票，表達(dá)了強(qiáng)烈的反對(duì)態(tài)度。
但是，F(xiàn)DA專家咨詢委員會(huì)只是一個(gè)顧問(wèn)性質(zhì)的存在，并不具有最終的審批決定權(quán)。2021年4月，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)的三名成員—— Caleb Alexander、Scott Emerson 和 Aaron Kesselheim 在權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊JAMA的一篇文章中反對(duì)批準(zhǔn)aducanumab。文中闡述了FDA應(yīng)該拒絕aducanumab上市的理由，并著重關(guān)注了Biogen的兩項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)之間相互矛盾結(jié)果以及研究中出現(xiàn)的潛在安全性隱患。此外，該文章還表示監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能因與該公司合作過(guò)于密切而有損客觀判斷。
而最終，F(xiàn)DA還是做出了屬于自己的判斷。其也深知這一決定將引發(fā)的輿論影響，F(xiàn)DA在隨后發(fā)布的聲明中表示：“我們最終決定使用加速審批路徑，該路徑旨在為患有嚴(yán)重疾病的、具有未竟醫(yī)療需求的患者提供早期獲得可能有價(jià)值的療法，盡管這些獲益存在一些剩余不確定性，但仍有希望獲得臨床獲益。在決定該申請(qǐng)符合加速審批要求時(shí)，F(xiàn)DA得出結(jié)論，Aduhelm對(duì)阿爾茨海默癥患者的獲益超過(guò)了該藥的風(fēng)險(xiǎn)。”
實(shí)際上此前便有分析指出，雖然備受質(zhì)疑，但aducanumab的可能性依然很大，這很大程度上也源于FDA為鼓勵(lì)A(yù)D藥物研發(fā)的考慮，以該機(jī)構(gòu)近年來(lái)對(duì)于新療法相對(duì)寬松與鼓勵(lì)的審批態(tài)度。
但同時(shí)，作為加速批準(zhǔn)，F(xiàn)DA同時(shí)也要求Biogen在aducanumab上市后開(kāi)展新的有效性臨床試驗(yàn)，如未達(dá)到相關(guān)指標(biāo)，則有可能撤銷aducanumab的上市許可。
可以預(yù)見(jiàn)的是，aducanumab的爭(zhēng)議故事，還遠(yuǎn)未結(jié)束。
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