6月9日，榮昌生物的注射用維迪西妥單抗（RC48）獲NMPA批準上市，用于治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者。RC48的獲批上市標志著首 款國內自主研發(fā)的ADC藥物上市，預計RC48可充分享受先發(fā)優(yōu)勢，快速搶占晚期胃癌市場。
（一）維迪西妥單抗（RC48）
維迪西妥單抗（RC48）為榮昌生物自主研發(fā)的HER2 ADC藥物，商品名為愛地希。RC48的結構包括：
（1） 抗體部分：Disitamab，Disitamab是一種靶向HER2的單克隆抗體。與曲妥珠單抗20.1的EC50相比，Disitamab的EC50僅6.4pM，這意味著Disitamab與HER2的親和力更高，達標劑量有望降低，副作用可能更小。
（2） Linker：半胱氨酸偶聯(lián)，均一性較賴氨酸大幅提升。采用可裂解的linker，具有旁觀者效應，可更好地發(fā)揮旁殺傷作用。
（3） Payload：微管蛋白抑制劑MMAE，可阻斷微管蛋白聚合，與DM1相比，MMAE具有更高的膜通透性，理論上具有更強的**。
RC48胃癌適應癥的獲批基于一項單臂、開放、多中心的Ⅱ期關鍵性臨床試驗。研究共入組127例既往接受過2線或2線以上系統(tǒng)化療的HER2過表達(包括IHC3+、IHC2+/FISH+及IHC2+/FISH-病人)晚期胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者。研究數(shù)據(jù)表明，RC48客觀緩解率（ORR）達24.4%，PFS為4.1個月，OS達7.6個月。
除了胃癌適應癥，RC48還布局了乳腺癌、尿路上皮癌、膽道癌、非小細胞肺癌等適應癥。在適應癥的選擇上，RC48可謂面面俱到，凡是與HER2這一靶點相關的適應癥均嘗試突破。
在乳腺癌適應癥上，2019年SABCS公布了RC48在陽性乳腺癌的臨床數(shù)據(jù)，ORR達31.4%，PFS為5.8個月。在尿路上皮癌適應癥上，2020ASCO披露，RC48單藥三線治療尿路上皮癌ORR達51.2%，PFS達6.9個月，OS達13.9個月。此外，榮昌生物還在探索RC48的聯(lián)用方案，2021年ASCO披露，RC48聯(lián)用特瑞普利單抗一線治療尿路上皮癌ORR達100%（n=16）。
（二）Enhertu（DS-8201）
Enhertu（DS-8201）是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合研發(fā)的一款HER2 ADC藥物，，通過將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓撲異構酶Ⅰ抑制劑鏈接，靶向癌細胞，并將藥物遞送至細胞內部。
DS-8201的結構包括：
（1） 抗體：曲妥珠單抗；
（2） Linker：可剪切l(wèi)inker，具有旁觀者效應；
（3） Payload：Dxd是第一三共自主研發(fā)的一款創(chuàng)新DNA拓撲異構酶抑制劑，活性是伊立替康（SN-38）的十倍。DNA拓撲異構酶抑制劑不易出現(xiàn)耐藥性，且脫靶**較低，通過搭配高DAR的設計有望取代傳統(tǒng)微管蛋白抑制劑，發(fā)展?jié)摿^大。值得一提的是，DS-8201的DAR高達8，即一個抗體分子上可偶聯(lián)8個化療藥物（Dxd）。DS-8201驚人的臨床療效正在改變傳統(tǒng)ADC領域低DAR搭配高**Payload的設計理念，高DAR搭配中**Payload或許是未來的發(fā)展方向。
在乳腺癌和胃癌適應癥上，DS-8201已展現(xiàn)出無與倫比的療效。
2019年12月，DS-8201獲批HER2陽性乳腺癌適應癥，臨床結果顯示，在184名患者中，DS-8201的ORR達60.9%，其中6%的患者完全緩解（PR），疾病控制率（DC）為97.3%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為14.8個月，所有患者和無癥狀腦轉移（24例）患者的中位PFS分別為16.4個月和18.1個月。
2021年1月，DS-8201獲批晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌適應癥。臨床結果顯示，DS-8201的ORR達40.5%，其中7.9%的患者完全緩解（PR），PFS達5.6個月，DoR達11.3個月。
良好的實驗數(shù)據(jù)為醫(yī)生處方DS-8201注入了一劑強心針，2020年，DS-8201上市首年銷售額達2億美元。2021年，隨著胃癌適應癥的獲批，DS-8021銷售額有望迎來快速增長。
（三）ARX788
ARX788是浙江醫(yī)藥（新碼生物）和Ambrx合作研發(fā)和商業(yè)化的一款HER2 ADC藥物，由曲妥珠單抗和AS269偶聯(lián)而成。
ARX788結構包括：
（1） 抗體：曲妥珠單抗
（2） Linker：不可剪切連接子和非天然氨基酸技術，DAR等于2。非天然氨基酸技術為定點偶聯(lián)技術，可大幅提升ADC藥物的均一性，ARX788體內代謝產物僅有pAF-AS269，無游離毒素AS269。
（3） Payload：AS269是Ambrx獨家的細胞毒 藥物，為微管蛋白抑制劑。
與RC48和DS-8201一樣，ARX788亦布局了胃癌適應癥，2021年2月，新碼生物收到NMPA核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書》，同意開展其用于胃癌和胃食管連接部腺癌治療的II/III期臨床試驗。2021年3月，ARX788獲FDA授予的孤兒藥資格。
2021ASCO公布了ARX788治療胃癌的最新臨床進展，ACE-Pan tumor-01試驗結果顯示，ARX788單藥治療ORR達67%。但這個數(shù)據(jù)可比性并不強，一方面由于入組人數(shù)較少，僅3名受試者，另一方面，ACE-Pan tumor-01試驗組中包括乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌等多種實體瘤患者。對于ARX788胃癌適應癥的療效，仍須后續(xù)披露的療效數(shù)據(jù)，但3級以上的眼**和肺炎的不良事件須進一步觀察。
（四）總結
隨著RC48的獲批上市，國內首 款自主研發(fā)的HER2 ADC正式由幕后走向臺前。而胃癌適應癥作為HER2 ADC繼乳腺癌的下一城，值得重點關注。目前，T-DM1胃癌適應癥已宣告失敗，榮昌生物憑借先發(fā)優(yōu)勢有望快速搶占市場，而多適應癥齊頭并進的臨床布局更凸顯了公司長遠的智慧。但DS-8201憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，一旦上市，或重塑市場的競爭格局。而ARX788面對RC48這一攔路虎和DS-8201的追趕，唯有加速研發(fā)，以優(yōu)異的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)快速上市，或許是扳回一城的關鍵所在。
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