一、紫杉烷類抗腫瘤藥基本資料

       1.1    產(chǎn)品概述

       紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是一種微管穩(wěn)定藥物，選擇性地抑制微管解聚，從而使有絲分裂停滯，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，是一種高效、低毒、廣譜的抗腫瘤藥物，臨床廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、食管癌、胃癌及軟組織肉瘤等。

       紫杉醇，作為一個(gè)具有抗癌活性的二萜生物堿類化合物，其新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)、廣泛而顯著的生物活性、全新獨(dú)特的作用機(jī)制使其受到了植物學(xué)家、化學(xué)家、藥理學(xué)家、分子生物學(xué)家的極大青睞，使其成為20世紀(jì)下半葉舉世矚目的抗癌明星和研究重點(diǎn)。

       盡管紫杉醇具有良好的抗癌活性，但由于水溶性差，傳統(tǒng)劑型使用氫化蓖麻油和無(wú)水乙醇作為載體，氫化蓖麻油會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如過(guò)敏、腎**和神經(jīng)**，限制了其臨床應(yīng)用。為了克服這些不良反應(yīng)的限制，先后開發(fā)了紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇白蛋白結(jié)合型。多西紫杉醇（多西他賽）和卡巴紫杉醇（卡巴他賽）等紫杉醇衍生物的開發(fā)豐掀起了紫杉烷類抗腫瘤藥物的研究熱潮。經(jīng)調(diào)研，全球主要紫杉烷類上市在研藥物如表1-1和表1-2所示。

       1.2    研發(fā)歷程

       紫杉醇的發(fā)現(xiàn)始于1962年，此后近60年，人們對(duì)于它的開發(fā)熱情從未消退。紫杉醇的升級(jí)有衍生物+劑型升級(jí)+適應(yīng)癥擴(kuò)展三條線，相關(guān)研發(fā)歷程如下表所示。

       二、紫杉烷類抗腫瘤藥上市在研情況

       2.1    國(guó)內(nèi)上市在研情況

       國(guó)內(nèi)主要上市在研紫杉烷類制劑包括：紫杉醇制劑、多西他賽制劑、卡巴他賽制劑、拉洛他賽制劑、信立他賽制劑、康莫他賽制劑和米拉他賽制劑，上市詳情見(jiàn)下表。其中紫杉醇注射液進(jìn)入醫(yī)保甲類，多西他賽注射液進(jìn)入乙類醫(yī)保。

       2.2    國(guó)外上市情況

       國(guó)外主要上市紫杉烷類制劑包括：紫杉醇制劑、多西他賽制劑和卡巴他賽制劑，詳情見(jiàn)下表。

       三、競(jìng)品及競(jìng)爭(zhēng)格局

       3.1    抗腫瘤藥

       紫杉烷類抗腫瘤藥作為廣譜的細(xì)胞**藥物廣泛應(yīng)用于各種腫瘤，在多種腫瘤化療原則均作為一線用藥。腫瘤治療方法主要分為4 種，包括傳統(tǒng)療法、靶向療法、免疫療法和基因療法。抗腫瘤藥物根據(jù)ATC分類主要分為以下幾種。

       3.2    紫杉烷類

       目前全球已上市紫杉烷類抗腫瘤藥僅有紫杉醇、多西他賽和卡巴他賽，在研并進(jìn)入Ⅲ期臨床的紫杉烷類抗腫瘤藥有特西他賽、拉洛他賽和曲伐肽紫杉醇。國(guó)內(nèi)在研的紫杉烷類抗腫瘤藥有卡巴他賽、拉洛他賽、信立他賽、康莫他賽和米拉他賽。

       （一）紫杉醇：通過(guò)促進(jìn)微管蛋白二聚體的組合并阻止其解聚而達(dá)到穩(wěn)定微管的作用，從而抑制了對(duì)于分裂間期和有絲分裂期細(xì)胞功能至關(guān)重要的微管的正常動(dòng)態(tài)重組，阻礙腫瘤細(xì)胞復(fù)制，使癌細(xì)胞無(wú)法繼續(xù)分裂而死亡。另外，紫杉醇還具有放射增敏效應(yīng)，可促進(jìn)離子照射所致細(xì)胞損害。

       （二）多西他賽：作用機(jī)制與紫杉醇類似，與微管結(jié)合部位的親和力更高，具有較高的抗癌活性，抗瘤譜較紫杉醇廣。

       （三）卡巴他賽：作用機(jī)制與多西他賽類似。FDA目前僅批準(zhǔn)其用于多西他賽治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

       3.3    紫杉醇制劑

       紫杉醇注射液、紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇白蛋白結(jié)合型三種藥物的療效逐漸增強(qiáng)，不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度逐漸降低；注射用紫杉醇膠束則憑借載藥量和耐受劑量的優(yōu)勢(shì)在適應(yīng)癥拓展上更具潛力。

       （一）紫杉醇注射液：作為第一個(gè)紫杉醇制劑，Taxol®在市場(chǎng)上取得了巨大的成功，但該藥有一個(gè)非常明顯的缺陷：紫杉醇本身難溶于水，為了做成注射劑，原研藥和其他常規(guī)仿制藥不得不在藥物中加入表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油。這一變應(yīng)原能夠刺激機(jī)體釋放組胺，導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，用藥前必須經(jīng)過(guò)皮質(zhì)激素及抗組胺藥等預(yù)處理。

       （二）注射用紫杉醇脂質(zhì)體：力撲素®是針對(duì)Taxol®的臨床缺陷而成功開發(fā)上市的全球第一個(gè)紫杉醇新型制劑，也是全球唯一一個(gè)紫杉醇脂質(zhì)體。力撲素®的主要輔料為卵磷脂、膽固醇，不含聚氧乙烯蓖麻油和乙醇；且其采用特殊技術(shù)將藥物包埋在直徑為微米至納米級(jí)的脂質(zhì)微粒中，可使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)、減少藥物的治療劑量和降低藥物的**，在提高患者耐受性等方面表現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

       （三）注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)：Abraxane®為全球唯一一個(gè)上市的白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒，其相對(duì)于Taxol®有效性和安全性提升顯著。將紫杉醇和人血白蛋白經(jīng)高壓振動(dòng)技術(shù)制成的納米微粒，使得紫杉醇的載藥量大大增加，同時(shí)利用人血白蛋白特性促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，增加化療療效。

       （四）注射用紫杉醇膠束：Samyang公司開發(fā)CynviloqTM為全球第一個(gè)上市的紫杉醇膠束。該產(chǎn)品與Taxol®和Abraxane®相比有著更高的耐受劑量，這意味著適應(yīng)癥的拓展（胰 腺癌、膀胱癌、卵巢癌）。同時(shí)CynviloqTM采用化學(xué)高分子材料，微生物及免疫風(fēng)險(xiǎn)得以降低。Oasmia公司開發(fā)的Paclical®于2015年在俄羅斯上市，其核心技術(shù)為Oasmia獨(dú)有的新型輔料XR-17。本品安全性有效性與Taxol®相當(dāng)，但與Taxol® 、Abraxane®、CynviloqTM相比，其載藥量大大提高，輔料與藥物比例接近1:1，理論上講，其適應(yīng)癥拓展能力在所有已上市藥物中最有潛力。

       四、紫杉烷類抗腫瘤藥市場(chǎng)情況

       4.1    疾病及市場(chǎng)前景

       2020年，全球及中國(guó)各類癌癥發(fā)病占比如下圖所示，其中全球前三大癌癥為乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌，其發(fā)生率之和占所有癌癥的33.1%；中國(guó)前三大癌癥為肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌，其發(fā)生率之和占所有癌癥的40.6%。

       紫杉烷類抗腫瘤藥的適應(yīng)癥主要為：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等，結(jié)合各類癌癥占比可以大致得出：紫杉烷類抗腫瘤藥國(guó)內(nèi)臨床可應(yīng)用于約30%的癌癥患者。

       4.2    各品類全球市場(chǎng)情況

       （完整報(bào)告請(qǐng)?jiān)兯幹亲稍儯?/p>

       4.3    各品類中國(guó)市場(chǎng)情況及前景

       4.2.1 抗腫瘤藥

       樣本數(shù)據(jù)顯示，2015年～2019年，中國(guó)抗腫瘤藥總體市場(chǎng)規(guī)模為24～36億美元，五年復(fù)合增長(zhǎng)率為10.2%。其中天然抗腫瘤藥銷售額占比相對(duì)穩(wěn)定，保持在30.3%～33.4%，銷售額五年復(fù)合增長(zhǎng)率為9.2%。

圖4-3 中國(guó)抗腫瘤藥各類藥物銷售額占比

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智咨詢整理

       4.2.2 紫杉烷類

       樣本數(shù)據(jù)顯示，2015年～2019年，中國(guó)紫杉烷類抗腫瘤藥總體市場(chǎng)規(guī)模為7～10億美元，約占所有抗腫瘤藥的27%～28%，五年復(fù)合增長(zhǎng)率為8.7%。

       其中紫杉醇銷售額占比最大且逐年增加，由2015年的52.0%增長(zhǎng)至2019年的67.5%，銷售額五年復(fù)合增長(zhǎng)率為16.0%。其次，多西他賽銷售占比由2015年的48%下滑至2019年的32.5%，銷售額五年復(fù)合增長(zhǎng)率為-1.3%。

       目前國(guó)內(nèi)卡巴他賽已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段，上市可期，但結(jié)合其臨床應(yīng)用范圍和全球市場(chǎng)表現(xiàn)，不必太過(guò)擔(dān)憂其影響。不過(guò)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)各企業(yè)陸續(xù)布局拉洛他賽、信立他賽、康莫他賽和米拉他賽各自均具有一定的臨床亮點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，需加以關(guān)注。

圖4-4 中國(guó)紫杉烷類抗腫瘤藥各品種銷售額占比

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       4.2.3 紫杉醇制劑

       樣本數(shù)據(jù)顯示，2015年～2019年，中國(guó)紫杉醇制劑中，注射用紫杉醇脂質(zhì)體銷售額占比最大且先升后降，2015年～2019年銷售額占比保持在47.3%～60.7%之間，銷售額五年復(fù)合增長(zhǎng)率為15.3%。其次，隨著18年仿制藥的陸續(xù)上市，我國(guó)注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)銷售占比由2018年的12.7%猛增至2019年的36.2%，銷售額五年復(fù)合增長(zhǎng)率為59.0%。

       需要警惕的是，目前國(guó)內(nèi)已有2個(gè)紫杉醇口服制劑進(jìn)入臨床，其中紫杉醇口服溶液進(jìn)入3期臨床階段，勢(shì)必會(huì)對(duì)紫杉醇未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)格局造成重大的影響。此外，注射用紫杉醇膠束國(guó)內(nèi)布局企業(yè)較多，其適應(yīng)癥擴(kuò)展的能力不容小覷，具體臨床表現(xiàn)存在較多變數(shù)。

圖4-5 中國(guó)紫杉醇各劑型銷售額占比

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       樣本數(shù)據(jù)顯示，2015年～2019年，中國(guó)紫杉醇制劑品牌中，綠葉制藥旗下的注射液紫杉醇脂質(zhì)體品牌“力撲素”銷售額占比最大且先升后降，2015年～2019年銷售額占比保持在47.3%～60.7%之間，銷售額五年復(fù)合增長(zhǎng)率為15.3%。原研進(jìn)口的紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)品牌“Abraxane”和各紫杉醇注射液品牌占比均出現(xiàn)不同程度的下滑。反觀紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)仿制藥品牌（石藥的“克艾力”和恒瑞的“艾越”）則一路高歌猛進(jìn)，2019年銷售額占比分別達(dá)到15.5%和13.0%。

圖4-6 中國(guó)紫杉醇各品牌銷售額占比

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       五、總結(jié)

       紫杉醇憑借其新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)、廣泛而顯著的生物活性、全新獨(dú)特的作用機(jī)制使其受到植物學(xué)家、化學(xué)家、藥理學(xué)家、分子生物學(xué)家、以及市場(chǎng)的極大青睞。

       得益于良好的安全有效性和較低的市場(chǎng)價(jià)格，注射用紫杉醇脂質(zhì)體在我國(guó)一直有著不俗的市場(chǎng)表現(xiàn)。但隨著仿制藥的陸續(xù)上市和集采入圍，本身就有著更大的臨床優(yōu)勢(shì)的紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)來(lái)勢(shì)洶洶，增長(zhǎng)勢(shì)頭銳不可當(dāng)；反觀本身就存在不少問(wèn)題老牌產(chǎn)品紫杉醇注射液，銷售下滑的頹勢(shì)似乎再也難以遏制。

       隨著紫杉醇仿制企業(yè)的不斷入場(chǎng)，特別是近幾年紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)仿制藥給整個(gè)市場(chǎng)帶來(lái)的沖擊，未來(lái)，紫杉醇制劑品牌一家獨(dú)大的現(xiàn)象或許很快就會(huì)有所改觀。特別是近期紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)原研品牌“Abraxane”因境外檢查不合格被暫停出口，勢(shì)必給仿制藥市場(chǎng)帶來(lái)更多的機(jī)會(huì)。