一些制藥公司通過各種創(chuàng)新技術(shù)來提高開發(fā)新藥的速率的過程已變得日趨艱難．即使公司投入巨大的資金用于技術(shù)更新，但是其銷售額仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上新藥研究和開發(fā)所需費(fèi)用的迅速增長。

       伴隨著上述問題的出現(xiàn)以及全球醫(yī)藥價(jià)格上的競爭、基因時(shí)代的挑戰(zhàn)等。醫(yī)藥企業(yè)開始重視Me-too策略在新藥研究開發(fā)中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)事實(shí)表明，通過對(duì)Me-too策略來發(fā)現(xiàn)新藥確實(shí)可以極大地提高開發(fā)新藥的速率，越來越多的公司開始應(yīng)用Me-too策略對(duì)現(xiàn)有的藥物分子進(jìn)行修飾和改造，目前已有許多成功實(shí)例。

       H2受體拮抗劑的Me-too研究

       當(dāng)年為尋找抑制胃酸分泌、治療消化道潰瘍藥物，美國史克公司根據(jù)H2受體拮抗劑理論，花費(fèi)不少心血。

       耗時(shí)十多年，成功開發(fā)了西咪替丁(Cimetidine)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)由咪唑五元環(huán)，含硫醚的四原子鏈和末端取代胍3部分構(gòu)成，成為第 一個(gè)高活性的H2受體拮抗劑藥物，于1976年在英國率先上市。它一問世很快成為治療潰瘍病的首 選藥，到1979年在l00多個(gè)國家獲得上市許可。

       西咪替丁的問世，開辟了尋找治療潰瘍病的新領(lǐng)域。葛蘭素公司的科學(xué)家們得知關(guān)于H2受體拮抗劑有研制成功新藥的可能性后，曾一度假定咪唑環(huán)是該類藥物與H2受體識(shí)別的必要結(jié)構(gòu)，早期的改造工作集中在側(cè)鏈的變化上，但未得到比西咪替丁更優(yōu)秀的藥物。后來用呋喃環(huán)代替了組胺的咪唑環(huán)，于1981年推出雷尼替丁(Ranitidine)。

       1983年雷尼替丁成了第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑，其療效是西咪替丁的5～8倍，對(duì)胃和十二指腸療效高，且有速效和長效的特點(diǎn)，其副作用較西咪替丁小，無抗雄性激素的副作用，且與其它藥物的相互作用也較小。由此其成為世界目前最暢銷的藥品，年銷售量達(dá)30億美元，連續(xù)幾年排在世界暢銷藥的首 位。

       血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的Me-too研究

       血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑的開發(fā)，大量的早期工作是在大學(xué)完成的。當(dāng)時(shí)并沒有引起人們的商業(yè)追求，直到20世紀(jì)70年代后期，才成功開發(fā)出了卡托普利(Captopril)，于1981年在美國首 次上市。

       血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有一個(gè)鋅離子，而巰基(-SH)是與鋅離子結(jié)合的部位，但卡托普利也因帶有巰基而略帶有大蒜的氣味。Merck隨后在1984年推出了依那普利(Enalapril)，該品種由于去掉了分子中的巰基，含有酯基成為前藥，可以改善吸收，能進(jìn)入中樞，在體內(nèi)水解，游離出的羧基可選擇性地與活性中心親和，增強(qiáng)了與酶結(jié)合的強(qiáng)度，治療作用比卡托普利強(qiáng)10倍，且**小，作用持久。依那普利在1995年全球銷售額達(dá)25億美元。

       20世紀(jì)90年代，B-M Sqllibb公司又推出了福辛普利(Fosinopril)，是一種含磷的新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，為前體藥，對(duì)ACE直接抑制作用較弱，但口服后緩慢且不完全吸收。并迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜?qiáng)的二酸代謝產(chǎn)物福辛普利拉(Fosinoprilat)，作用持久。

       福辛普利拉通過其次磷酸基團(tuán)和ACE活性部位中鋅離子的結(jié)合，抑制ACE活性，福辛普利對(duì)腎功能無明顯影響，成為第三代ACE抑制劑的代表。

       質(zhì)子泵抑制劑的Me-too研究

       奧美拉唑(Omeprazole)是Astm公司精心研制的第 一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，于1988年上市，該藥對(duì)胃酸有強(qiáng)而持久的仰制作用。

       而蘭索拉唑(Lansoprazole)是奧美拉唑的衍生物，它有奧美拉唑一樣抗酸分泌的作用，但是它的穩(wěn)定性和口服利用度較奧美拉唑都有顯著提高。從結(jié)構(gòu)上看，蘭索拉唑與奧美拉唑除了一個(gè)氟取代的烷基外，幾乎完全相同。

       近年來，國內(nèi)外的許多廠家也根據(jù)奧美拉唑和蘭索拉唑的結(jié)構(gòu)以及“Me-too藥”的研究方法生產(chǎn)出了一大批新藥。

       如1998年在日本上市波利特(雷貝拉唑鈉，Rabeprazole sodium)，于1999年引入歐洲，同年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)在美國上市，帶來了全新的治療選擇短時(shí)間內(nèi)就得到了國外廣大醫(yī)師的認(rèn)可，為眾多消化性潰瘍和胃食管反流病患者，從結(jié)構(gòu)比較上可以看出是奧美拉唑的結(jié)構(gòu)類似物，其結(jié)構(gòu)與蘭索拉唑極其相似，只是側(cè)鏈稍作改變，將原來的三氟乙氧基換做了甲氧丙氧基，其他部分基本一樣，也屬于“Me-too藥”的一種。

       2004年在日本上市的泰妥拉唑(Tenatoprazole)是由日本東京田邊、日本三菱公司和日本北陸制藥公司聯(lián)合研制開發(fā)的一種新型胃H+/K+-ATP酶抑制劑(即質(zhì)子泵抑制劑)。該藥顯著抑制胃酸的分泌，同時(shí)對(duì)幽門螺旋桿菌也有抑制作用。療效比奧美拉唑強(qiáng)7倍，而且穩(wěn)定性也較奧美拉唑有顯著提高。就其結(jié)構(gòu)來看，就是將奧美拉唑結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)用吡啶環(huán)替換而生產(chǎn)出另一新藥。

       二氫吡啶類鈣拮抗劑的Me-too研究

       二氫吡啶類鈣拮抗劑是一類特異性高、作用很強(qiáng)的藥物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，適用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等。

       最早使用的是硝苯地平(Nifedipine)，人們根據(jù)構(gòu)效關(guān)系的結(jié)構(gòu)修飾合成出一系列的“地平(dipine)”類化合物：阿雷地平(Aranidipine)是由日本Taiho公司于1996年上市一種二氫吡啶類新藥。它是在硝苯地平的基礎(chǔ)上加以修飾將二氫吡啶環(huán)的3位上酯基上的甲基氫用乙?；鎿Q而得。該藥能夠立體選擇性地抑制鈣通道，且與受體結(jié)合和解離的速度較慢，降壓效果較硝苯地平更為持久。

       西尼地平(Cinildipine)是由日本富士株式會(huì)社1996年上市的長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，它是對(duì)硝苯地平3,5位的酯基進(jìn)行替換所得，其結(jié)構(gòu)中酯基的反式雙鍵對(duì)鈣通道有阻礙作用，也是一種長效的降壓藥。后兩種藥物都是根據(jù)硝苯地平的結(jié)構(gòu)進(jìn)行一定改變而得的新藥，都是Me-too藥的經(jīng)典代表。

       羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的Me-too研究

       在20世紀(jì)70年代初，日本北里醫(yī)藥研究所的Endo等幾位微生物學(xué)家一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)了一種未知物能抑制羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性，從而明顯地降低血漿中的膽固醇。日本科學(xué)家將這種新發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)命名為康帕丁(Compactin)，即美伐他汀(Mevastatin)。

       美伐他汀的發(fā)現(xiàn)開啟了尋找和發(fā)展HMG-CoA還原酶抑制劑類調(diào)節(jié)血脂的新紀(jì)元。但是由于當(dāng)時(shí)的工業(yè)化技術(shù)未完全過關(guān)，加上日本醫(yī)藥企業(yè)也沒有在美伐他汀及其他衍生物產(chǎn)品上投人大的資金繼續(xù)深入開發(fā)下去，最終未能形成生產(chǎn)能力，并失去了他汀類調(diào)節(jié)血脂藥的開發(fā)優(yōu)勢(shì)。

       然而日本學(xué)者有關(guān)他汀類血脂藥物的研究成果引起了西方國家醫(yī)藥界同行的強(qiáng)烈興趣。美、德、英、法、瑞士等老牌的制藥工業(yè)強(qiáng)國在他汀類藥物研究開發(fā)方面投入大量的人力和財(cái)力，并取得了豐碩的成果。

       在不到20年的時(shí)間里西方各國共計(jì)開發(fā)了包括美伐他汀在內(nèi)的10多個(gè)他汀類調(diào)節(jié)血脂藥物。由默克公司開發(fā)的洛伐他汀(Lovastatin)于1987年首 次在美國上市成為第 一個(gè)上市的他汀藥物，是一種無活性的前藥，需在體內(nèi)將酯環(huán)水解成開鏈的羥基酸衍生物才有抑酶活性，該藥能競爭性抑制HMG-CoA還原酶，降低膽固醇的合成及載脂蛋白的濃度；增加低密度脂蛋白受體的活性；還少量降低血漿中的甘油三酯及極低密度脂蛋白中膽固醇的濃度，升高血清高密度中的膽固醇水平；與降酯藥合用有良好的協(xié)同作用。

       繼洛伐他汀之后又成功開發(fā)了辛伐他汀(Simvastain)，它是洛伐他汀的甲基化衍生物，其活性比洛伐他汀強(qiáng)1倍，Merck公司1981年在歐洲、1984年在美國申請(qǐng)專利。

       隨后又產(chǎn)生了一系列的Me-too藥物，如日本三共公司開發(fā)的普伐他汀、瑞士山道士公司開發(fā)氟伐他汀、德國拜耳公司開發(fā)西立伐他汀以及美國華納一蘭伯特公司(現(xiàn)并入輝瑞公司)開發(fā)阿托伐他汀等。

       生物烷化劑中**類藥物的Me-too研究

       **類藥物的發(fā)現(xiàn)源于芥子氣。芥子氣是一種烷化劑毒劑，第 一次世界大戰(zhàn)期間被作為毒氣使用，后來發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用。由于其**太大，不可能藥用，就在此基礎(chǔ)上發(fā)展出**類抗腫瘤藥，于是以N原子代替S原子成為**類藥物的改造重點(diǎn)。

       從**類結(jié)構(gòu)上來說，R是載體部分，可以改善該類藥物在體內(nèi)吸收、分布、等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，其他部分屬于烷基化部分時(shí)抗腫瘤活性的功能基。當(dāng)載體部分是脂肪烴基時(shí)成為脂肪**，是芳香環(huán)取代時(shí)則為芳香**。

       芳香**類構(gòu)效關(guān)系研究表明當(dāng)羧基和苯環(huán)之間碳原子之間原子數(shù)為3時(shí)效果最 好，即苯丁酸**(Chlorambucil，瘤可寧)，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，對(duì)淋巴肉瘤、霍奇金病，卵巢癌也有較好的療效，臨床上用其鈉鹽，水溶性好，以被胃腸道吸收，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為游離的苯丁酸**。

       另一個(gè)成功的例子是在芳酸的側(cè)鏈上進(jìn)行取代，引入天然存在的氨基酸，以期增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和性，提高藥物的療效。例如以苯丙氨酸為載體的美法侖(Melphalan，溶肉瘤素)，對(duì)卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多發(fā)性骨髓等惡性腫瘤有較好的療效。

       中國學(xué)者在美法侖基礎(chǔ)上將NH2進(jìn)行甲?；玫降?Formylmerphalan)，與溶肉瘤素比較，治療指數(shù)高，**較低。

       在我國專利制度日益完善、新藥研發(fā)資金投入相對(duì)不足、研究水平相對(duì)落后的現(xiàn)實(shí)情況下。采用Me-too策略發(fā)現(xiàn)新藥，相對(duì)于新藥創(chuàng)新來說，降低了技術(shù)難度、風(fēng)險(xiǎn)和研發(fā)成本，這樣既可以避免專利侵權(quán)，又可以加快我國化學(xué)合成藥物的研究。為新藥研究開發(fā)工作提供必要的技術(shù)積累和資金積累，促進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展。

       參考資料：

       尤啟冬. 藥物化學(xué)

       王淑月, 王洪亮．談Me-too藥在新藥研究中的地位

       劉瑞武. 量身打造Me-too新藥