2021年7月1日，Science Immunology期刊發(fā)表了哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院科學(xué)家的研究，證明肝 臟巨噬細(xì)胞（Kupffer cells）是介導(dǎo)免疫治療肝 臟**的關(guān)鍵原因。
研究人員首先從CD40激動(dòng)劑抗體入手，發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)副作用（irAE）主要由Th1免疫介導(dǎo)，IL-12和IFN-γ相互依賴，在irAE包括肝 臟免疫副作用中發(fā)揮重要作用。
IL-12和IFN-γ在肝 臟免疫副作用中發(fā)揮重要作用，阻斷IL-12或IFN-γ都可以阻斷肝 臟副作用的產(chǎn)生。
樹突細(xì)胞是腫瘤組織IL-12的主要來(lái)源，然而研究發(fā)現(xiàn)，肝 臟**不依賴于樹突細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12，即其產(chǎn)生的IL-12對(duì)于肝 臟**是冗余的。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝 臟巨噬細(xì)胞（Kupffer cells）也是IL-12的來(lái)源。
研究發(fā)現(xiàn)，同為表達(dá)IL-12的細(xì)胞，樹突細(xì)胞并不會(huì)導(dǎo)致肝 臟**，巨噬細(xì)胞（Kupffer cells）則介導(dǎo)了肝 臟**。
同樣地，IL-12、IFN-γ和巨噬細(xì)胞（kupffer cells）而非樹突細(xì)胞，誘導(dǎo)了病理性的中性粒細(xì)胞響應(yīng)。
表達(dá)TNFα、對(duì)IFN-γ響應(yīng)的中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)了肝 臟**，但對(duì)腫瘤控制則無(wú)作用。
最后，研究人員驗(yàn)證了臨床免疫治療（包括O藥、K藥、O+Y聯(lián)合治療）中肝炎副作用中，IL-12、TNF-γ和中性粒細(xì)胞的富集。
臨床上，Opdivo治療的免疫性肝炎副作用發(fā)生率為1.8%，O+Y聯(lián)合治療的發(fā)生率為13%，Keytruda治療的發(fā)生率為0.7%。
總結(jié)
本文的研究對(duì)于免疫性肝**的管控提出了解決方向，即阻斷中性粒細(xì)胞相關(guān)通路可以在不影響抗腫瘤活性的前提下解決肝**問題。
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