7月6日，思路迪宣布其主打產品3D-229注射液——GAS6/AXL抑制劑（GAS6餌蛋白融合蛋白）獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）頒發(fā)的臨床試驗通知書，獲準加入全球MRCT（國際多中心臨床試驗）III期臨床試驗。
該研究是一項隨機、雙盲、對照、適應性III期臨床研究，旨在評估3D229聯(lián)合紫杉醇治療鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌（PROC）的有效性與安全性。這是該類產品在國內首 個獲批的III期臨床試驗。該品種已于美國及歐洲開展治療PROC的III期關鍵性試驗中進行評估。此次獲批的中國III期臨床試驗作為MRCT一部分，將加速3D229盡快在中國市場上市。
來源：思路迪官網
3D-229
3D-229（AVB-500）是一種靶向GAS6-AXL通路的重組融合蛋白，可對GAS6/TAM通路中的配體GAS6進行有選擇性的高親和力中和，目前在海外及國內均處于臨床研究階段。3D-229（AVB-500）曾獲得美國FDA授予的快速通道資格，用于治療鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌。
GAS6-AXL信號通路是促進腫瘤生長及轉移、腫瘤免疫逃逸與藥物耐受的關鍵通路。AXL及其配體GAS6在許多惡性腫瘤中都有高表達和活化，如膀胱癌（>45%），腎癌（>70%），胰 腺癌（70%），乳腺癌（>75%），肺癌（18-48%），卵巢癌（>70%）以及前列腺癌等。3D229對GAS6的親和力比野生型AXL受體強約200倍，因此可以有效抑制GAS6-AXL的信號傳導通路。
GAS6-AXL信號通路，來源：Aravive公司官網
GAS6是AXL唯一的激活配體。在臨床前模型中已證實，3D229可以通過結合GAS6來中和其活性，從而對GAS6-AXL信號傳導通路進行選擇性抑制。
GAS6-TAM通路抑制或者聯(lián)合其他現(xiàn)有的腫瘤治療方法，包括傳統(tǒng)化療、放療和靶向治療等，都顯示出了較好的抗腫瘤作用，因此該通路作為癌癥治療的新靶點引起了廣泛關注。
3D-229（AVB-500）由美國Aravive公司開發(fā)，2020年11月11日，思路迪宣布與Aravive公司達成授權合作協(xié)議。根據該協(xié)議的條款， Aravive 將獲得1200萬美元的簽約款，并有資格獲得最高2.07億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款。此外，思路迪醫(yī)藥還將按AVB-500在大中華區(qū)的年度凈銷售額向Aravive支付分段銷售提成。思路迪醫(yī)藥將獲得大中華區(qū)腫瘤領域內AVB-500的獨家臨床開發(fā)及市場化權利，并參與AVB-500的全球臨床試驗。Aravive保留除授權范圍內其他區(qū)域的權利并且繼續(xù)推進AVB-500在美國及其他區(qū)域的臨床開發(fā)及市場化。
臨床試驗布局
在海外，目前3D-229（AVB-500）已成功完成鉑耐藥性卵巢癌(PROC)適應癥的美國Ib期臨床試驗；正在進行評估PROC的III期關鍵性試驗；此外，也處于評估該品種治療透明細胞腎細胞癌的1b/2 期臨床試驗 (NCT04300140)；計劃在2021下半年啟動評估AVB-500 在胰 腺癌一線治療中的 1b/2 期試驗的 1b 期部分；根據公司信息，未來將評估該品種在許多其他腫瘤類型中，包括急性髓細胞白血病和三陰性乳腺癌中的治療效果。
AVB-500研究進度，來源：Aravive公司官網
在2021的SGO（Society of Gyncologic Oncology）年會行，Aravive公布了AVB-500評估PROC患者的Ib期臨床試驗（NCT03639246）的結果。AVB-500在評估PROC患者的Ib期臨床試驗顯示出了潛在療效。10 mg/kg劑量組37例療效可評估患者整體ORR為21.6%(8/37)。15mg/kg劑量組5例療效可評估患者中，1例達到CR，2例部分緩解(PR)， 2例疾病穩(wěn)定(SD)。20mg/kg劑量組7例療效可評估患者中，1例達到PR，1例SD, 5例疾病進展(PD)。
安全性數據，來源：Aravive公司官網
在國內，3D229已在多項臨床試驗中展示出良好的安全性和抗腫瘤療效，此前I/IIa期臨床試驗結果表明，3D229聯(lián)合紫杉醇數據顯示ORR為35%（8/23，包括2例CR）。且具有良好的安全性，無嚴重或劑量限制性不良事件報告。此外，試驗結果顯示在血清中循環(huán)游離的GAS6出現(xiàn)劑量相關的減少，此作為3D229的有力的藥效動力學標志物。
卵巢癌市場空間巨大
卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而位居第三位。卵巢上皮癌死亡率居各類婦科腫瘤首位，對女性生命造成嚴重威脅。據弗若斯特沙利文數據，2015年中國卵巢癌發(fā)病人數達50200，并與2019年增長至53900，年復合增長率為1.8%。2020年中國卵巢癌新發(fā)病人數約為55300人，估計卵巢癌的發(fā)病人數將繼續(xù)增長，到2024年將達到58100，到2030年將達到61800。
中國卵巢癌過往的標準療法包括根治性手術及鉑類化療。盡管經過初始含鉑化療后得到緩解，但大多數卵巢癌患者都會無可避免地復發(fā)，約85%的卵巢癌患者會復發(fā)。卵巢癌預后差，70-80% 的患者確診時已是中晚期，5 年生存率僅40%。由于現(xiàn)有治療選擇有限且療效欠佳，鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌患者有巨大的未滿足臨床需求。
根據弗若斯特沙利文最新統(tǒng)計數據，我國2020年卵巢癌治療藥物市場規(guī)模達142.3百萬美元，預計2030年達到十億美元。因此，PROC治療藥物擁有巨大的市場潛力。
3D-229已在多項臨床試驗中展示出良好的安全性和抗腫瘤療效，期待能成為廣大腫瘤患者提供更有效的治療選擇。
參考資料
1.思路迪官網
2.Aravive官網
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