7月6日，德琪醫(yī)藥宣布，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已受理全球首 款款口服型XPO1抑制劑塞利尼索（Selinexor）在中國(guó)單藥治療骨髓纖維化（MF）患者的II期臨床試驗(yàn)。

       該試驗(yàn)是一項(xiàng)II期、隨機(jī)、開(kāi)放性、多中心臨床研究，在接受過(guò)至少6個(gè)月JAK1/2抑制劑治療的MF患者中評(píng)價(jià)塞利尼索與醫(yī)生選擇（PC）治療對(duì)比的安全性和療效。計(jì)劃在全球啟動(dòng)約75家研究中心，約112例MF患者將以1：1的比例隨機(jī)分為兩組。

       塞利尼索，同類(lèi)首 款口服型選擇性核輸出抑制劑

       塞利尼索（Selinexor）是同類(lèi)首 款口服型選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物，由Karyopharm Therapeutics Inc.研發(fā)。德琪醫(yī)藥獲得Selinexor在包括大中華區(qū)、南韓、澳大利亞、新西蘭和東盟國(guó)家的多個(gè)亞太市場(chǎng)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       塞利尼索通過(guò)選擇性結(jié)合XPO1結(jié)合域中的半胱氨酸528(Cys528)殘基，抑制貨物蛋白與XPO1結(jié)合，從而阻止其核輸出來(lái)發(fā)揮作用。通過(guò)抑制XPO1，塞利尼索阻斷腫瘤抑制蛋白、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白和抗炎蛋白的核輸出，引起這些蛋白在核中的積累，增強(qiáng)細(xì)胞的抗腫瘤活性。

       2019年7月，Selinexor在美國(guó)于上市，用于聯(lián)合低劑量地塞米松用于治療難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者。2020年6月，美國(guó)FDA再次批準(zhǔn)塞利尼索作為單藥治療難治復(fù)發(fā)性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（RRDLBCL）患者。2020年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了塞利尼索聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療既往接受過(guò)至少一種治療方案的多發(fā)性骨髓瘤患者。2021年2月，以色列衛(wèi)生部批準(zhǔn)塞利尼索治療難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤和難治復(fù)發(fā)性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。2021年3月，歐洲聯(lián)盟委員會(huì)批準(zhǔn)塞利尼索治療難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤。

       塞利尼索是首 個(gè)也是唯一一個(gè)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的SINE化合物，是唯一一個(gè)以單藥形式獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的口服療法。除復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤及復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤外，塞利尼索也以其出色的臨床研究數(shù)據(jù)凸顯在多瘤種（包括實(shí)體瘤與血液系統(tǒng)惡性腫瘤）中的抗癌潛力。

       根據(jù)德琪醫(yī)藥官網(wǎng)信息，塞利尼索正在開(kāi)展多種臨床開(kāi)發(fā)方向，擬用于治療多發(fā)性骨髓瘤、彌漫性大B細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌以及外周T細(xì)胞和NK/T細(xì)胞淋巴瘤等多項(xiàng)適應(yīng)癥，其中多發(fā)性骨髓瘤處于臨床研究較快階段，另外5項(xiàng)試驗(yàn)處于臨床后期。此外，德琪醫(yī)藥已在中國(guó)大陸、澳大利亞、南韓、新加坡等多個(gè)亞太市場(chǎng)遞交了新藥上市申請(qǐng)（NDA）并獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局授予的優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定以及韓國(guó)食品和醫(yī)藥品安全部授予的孤兒藥認(rèn)定。

來(lái)源：參考資料1

       骨髓纖維化市場(chǎng)空間持續(xù)增大

       骨髓纖維化（MF）是由異常造血干細(xì)胞的克隆增殖，包括原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）后或原發(fā)性血小板增多癥（ET）后骨髓纖維化。MF是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，高發(fā)于中老年（50-70歲），發(fā)病率約為0.1-1.0/10萬(wàn)/年，患病率約2.7/10萬(wàn)，預(yù)計(jì)未來(lái)10年，隨著人口老齡化，MF患者數(shù)量將穩(wěn)中有升。MF的致病原因尚不清楚，可能與環(huán)境因素相關(guān)，少量報(bào)道稱(chēng)患者與輻射、苯接觸有關(guān)。

MF的病理學(xué)特征、主要臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥，來(lái)源：參考資料2

       異基因造血干細(xì)胞移植是目前理論上唯一的治愈手段，但移植難度大且成功率低。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）MF指南，不適合進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的中危-2、高?；颊呷粞“逵?jì)數(shù)≥50×109/L，可接受蘆可替尼或Fedratinib治療（NCCN，2020）。若蘆可替尼治療失敗或不耐受，這些MF患者缺乏其他有效的治療選擇。針對(duì)蘆可替尼耐藥或不耐受的患者的二線(xiàn)治療，F(xiàn)DA尚無(wú)藥物獲批，指南中推薦使用Fedratinib。

       對(duì)于MF目前的藥物治療主要是姑息和緩解癥狀。目前MF領(lǐng)域批準(zhǔn)的藥物2種君實(shí)JAK2抑制劑，分別是蘆可替尼和Fedratinib。JAK2抑制劑可以有效的減輕癥狀和使脾 臟回縮，對(duì)于脾 臟腫大和臨床癥狀明顯的中高?；颊撸琂AK2抑制劑是一線(xiàn)治療方案。

       蘆可替尼，由Incyte和諾華聯(lián)合開(kāi)發(fā)，最早于2011年11月首次在美國(guó)獲批上市，目前已獲批3項(xiàng)適應(yīng)癥，分別用于治療骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥、移植物抗宿主病。除此之外，蘆可替尼尚有多達(dá)十幾項(xiàng)適應(yīng)癥處于臨床開(kāi)發(fā)階段。

       Fedratinib，由Celgene收購(gòu)的Impact Biomedicinies公司開(kāi)發(fā)，于2019年8月在美國(guó)上市，用于治療中危-2和高危的成人原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓纖維化。該藥是JAK2和FLT3抑制劑。

       Fedratinib的開(kāi)發(fā)歷程頗為曲折，其開(kāi)發(fā)權(quán)利最早歸TargeGen公司所有，后于2010年，賽諾菲5.6億美元收購(gòu)了TargeGen將Fedratinib收入囊中，但是由于臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了罕見(jiàn)的韋尼克腦病并發(fā)癥，F(xiàn)DA在2013年11月叫停了Fedratinib的臨床研究，賽諾菲1周后即宣布暫停Fedratinib的全部臨床試驗(yàn)，放棄開(kāi)發(fā)Fedratinib。后來(lái)，John Hood博士于2016年成立了Impact Biomedicines公司，從賽諾菲那里取回了Fedratinib的開(kāi)發(fā)權(quán)利。2018年1月7日，Celgene與Impact宣布雙方達(dá)成一致協(xié)議，Celgene以總計(jì)預(yù)期可達(dá)70億美金的價(jià)格通過(guò)收購(gòu)Impact獲得Fedratinib。在被賽諾菲拋棄6年之后，F(xiàn)edratinib終于贏(yíng)得了FDA的批準(zhǔn)，上演了一出“死而復(fù)生”的好戲。

       目前中國(guó)僅有蘆可替尼獲批可用，因此國(guó)內(nèi)的治療選擇極為有限，MF患者中存在著許多亟待滿(mǎn)足的臨床需求。

       MF靶向藥2019年前僅有蘆可替尼獲批，治療費(fèi)用約10萬(wàn)美元/年，MF患者的治療周期總花費(fèi)約為37萬(wàn)美元， 2019年蘆可替尼全球銷(xiāo)量為28億美元，該藥上市后增長(zhǎng)迅速。

來(lái)源：參考資料3

       中國(guó)骨髓纖維化的靶向藥市場(chǎng)于2017年才開(kāi)始存在，其市場(chǎng)規(guī)模由2017年的0.7億元增長(zhǎng)到了2018年的1.3億元。預(yù)計(jì)，2030年中國(guó)骨髓纖維化靶向藥市場(chǎng)的臨床可惠及人口滲透率將達(dá)到30.7%，整體市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到30.6億元。

       在國(guó)內(nèi)目前的在研品種之一，就是被大家熟知的澤璟制藥的創(chuàng)新藥鹽酸杰克替尼，這是一款JAK激酶抑制劑，主要用于中高危骨髓纖維化治療，治療骨髓纖維化獲得了美國(guó)FDA的孤兒藥資格認(rèn)定。目前杰克替尼進(jìn)展最快的研究是治療蘆可替尼不耐受的骨髓纖維化的III期研究。

       杰克替尼片治療中高危骨髓纖維化II期臨床研究結(jié)果在今年6月9日26屆歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上最新公開(kāi)，100mg杰克替尼治療24周脾 臟體積較基線(xiàn)縮?。?ge;35%）的有效率為51.9%，高于同類(lèi)進(jìn)口上市藥物蘆可替尼在中國(guó)骨髓纖維化患者中的歷史數(shù)據(jù)27%。除了骨髓纖維化適應(yīng)癥以外，杰克替尼片治療重癥斑禿、中重度特應(yīng)性皮炎、特發(fā)性肺纖維化、強(qiáng)直性脊柱炎、中重度斑塊狀銀屑病等適應(yīng)癥均在II期臨床試驗(yàn)階段。

       另外一款在研MF藥物便是德琪醫(yī)藥的塞利尼索（selinexor），目前在中國(guó)進(jìn)入治療MF的臨床II期研究階段。

       MF仍存在較大的臨床未滿(mǎn)足需求?，F(xiàn)有的JAK2抑制劑初期對(duì)患者有效，但存在不良反應(yīng)率高，藥物抵抗等缺點(diǎn)，從有效性和安全性上都有提升空間。期待新靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)和臨床表現(xiàn)。希望中國(guó)這類(lèi)患者將擁有更多治療選擇。

       參考資料：

       1.德琪醫(yī)藥官網(wǎng)

       2.Myelofibrosis-associated complications: pathogenesis, clinical manifestations, and effects on outcomes. DOI https://doi.org/10.2147/IJGM.S51800

       3.《【凱泰行研】骨髓纖維化研究報(bào)告及投資建議》，凱泰資本