超60款新藥獲批臨床，雙特異性抗體爆發(fā)在即？

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作者：琉璃來源：藥智網(wǎng)

2021-07-23

近年來，全球雙特異性抗體在臨床前、臨床階段都在快速增長。截至目前，全球已有4款雙抗藥物上市，其中兩款已在國內獲批。

藥智數(shù)據(jù)顯示，國內已有60余款雙特異性抗體進入臨床階段，涉及30余家企業(yè)。從臨床進度上來看，處于臨床早期階段的產品較多，進度較快的康方生物的AK104 和康寧杰瑞的 KN046已經進入 3 期臨床。近兩年，國內藥企自主研發(fā)及通過管線引進和技術平臺授權在雙抗領域的布局逐漸加速，雙抗新啟動臨床數(shù)逐年增加，似有爆發(fā)之勢。

雙抗優(yōu)勢在哪？

雙特異抗體（Bispecific Antibodies, BsAb）是指可以同時結合兩個不同抗原或一個抗原不同表位的抗體。

雙特異性抗體在自然界不是天然存在，需要通過重組DNA技術或細胞融合技術人工制備。藥明生物副總裁王卓智博士在直播中講到，雙特異性抗體與單抗或兩種單抗相比，會產生一些獨特的生物學機理，例如：抗血管生成，抗腫瘤產生，抗腫瘤免疫，調節(jié)腫瘤微環(huán)境，直接的腫瘤細胞去除，減少炎癥反應，輔助因子效果，幫助抗體進入不同組織（比如傳過血腦屏障）等。

截至目前，全球已有4款雙抗藥物，分別為： Trion Pharma 的卡妥索單抗（靶向 CD3 和 EpCAM，2009 年上市， 2017 年退市）、安進的倍林妥莫單抗（靶向 CD3 和 CD19，2014 年上市）、羅氏的艾美賽珠單抗（靶向 FIX 和 FX，2017 年上市）、強生的 Rybrevant（靶向 EGFR 和 cMet，2021 年上市）。我國共有兩款雙抗上市，分別為：羅氏的艾美賽珠單抗（2018 年 12 月）和安進/百濟神州的倍林妥莫單抗（2020 年 12 月）。

雙抗研發(fā)難點

與單抗相比，雙抗對靶點選擇的適配性提出了更高的要求，導致雙抗開發(fā)的復雜性遠大于單抗。

雙抗從結構上可分為兩大類：全長雙抗（結構和IgG單抗類似，有Fc區(qū)）和片段雙抗（由IgG單抗的Fab區(qū)組成，無Fc區(qū)），F(xiàn)c區(qū)的存在與否直接影響雙抗的生物學效應、半衰期、研發(fā)&生產成本。

蘇州華測生物總經理陸國才博士指出，“雙抗生產的難點在于避免鏈錯配問題”。

錯配是指DNA一條鏈上的堿基與另一條鏈上相應的堿基呈現(xiàn)非互補性。在單抗結構中，由于兩條重鏈和兩條輕鏈的氨基酸組成完全相同，四條鏈組合后僅有一種結構。但雙抗的四條多肽鏈包括兩條重鏈和兩條輕鏈結構不同，組合時可隨機產生16種可能的結構組合。由于僅有一種為目標產物，這意味著錯配的其余產物均為無效產物甚至副產物，導致目標產物的分離難度大，最終產業(yè)化時生產工藝復雜，生產成本較高，雙抗的成品效率低、雜質蛋白多。

為解決該問題，主流的雙抗技術公司均擁有自身的雙抗技術平臺。國內藥企中，藥明生物、信達生物、百濟神州、岸邁生物、友芝友生物、康寧杰瑞、愛思邁等一眾企業(yè)通過自主建立或技術平臺授權擁有了雙抗技術平臺。

表1 雙特異性抗體平臺