記者 |原祎鳴
編輯 |謝欣
8月6日，國內(nèi)知名醫(yī)藥上市公司天士力（600535.SH）在美國臨床試驗注冊登記網(wǎng)站上登記了一項T89預(yù)防及治療急性高原反應(yīng)的III期臨床研究。T89為天士力核心品種復(fù)方丹參滴丸在美國進行臨床研究申報的代碼。
這意味著，在努力了20多年“出海”至今無果后，天士力和復(fù)方丹參滴丸又在尋找新的打入美國市場的路徑。
公開資料顯示，復(fù)方丹參滴丸是天士力獨 家開發(fā)研制的一種主要用于預(yù)防和治療心血管疾病的復(fù)方中藥，也是天士力的主打產(chǎn)品。天士力2020年財報顯示，復(fù)方丹參滴丸銷售量在1.08億盒左右，以26元的中標(biāo)價推算，復(fù)方丹參滴丸2020年銷售額為28億?！禝QVIA中國醫(yī)院藥品統(tǒng)計報告(>=100床位)》顯示，2020年四季度中成藥用于缺血性心臟病市場口服用藥排名中，復(fù)方丹參滴丸排 名 第 一，市場份額為14.6%。
而早在1998年，天士力就開始計劃將復(fù)方丹參滴丸在美國上市。1998年，復(fù)方丹參滴丸以藥品身份正式通過美國美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的第一次臨床研究(IND)申請，并于2006年再次獲得FDA的IND批準(zhǔn)，確定了預(yù)防和治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的臨床適應(yīng)癥，并已完成試驗代碼為T89-07-CAESA的Ⅲ期臨床研究。
在當(dāng)時，復(fù)方丹參滴丸也一度被認(rèn)為是最有希望在美國獲批上市的中成藥，但沒想到的是，這一“出海”就出了二十多年，至今石沉大海，杳無音信。
根據(jù)此前公告和公開報道，在拿到了IND批準(zhǔn)后，天士力向FDA遞交了復(fù)方丹參滴丸治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的新藥申請的相關(guān)審批資料。但是，雖然復(fù)方丹參滴丸在II期研究達到主要終點，但是在III期研究中未達到與II期研究設(shè)定相同的主要終點，2017年8月，天士力發(fā)布公告稱，根據(jù)FDA意見，天士力需最后增補一個6周統(tǒng)計顯著的驗證性臨床實驗，作為新藥批準(zhǔn)的依據(jù)。
2018年12月，天士力再度發(fā)布公告稱，其將按照FDA要求，在美國地區(qū)啟動一項多中心、雙盲、隨機對照的臨床試驗，再次驗證T89治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的有效性和安全性，以滿足FDA對T89治療該適應(yīng)癥的新藥申報的要求。
雖然漫長的“出海”之路還沒走到終點，但在這20多年間，關(guān)于復(fù)方丹參滴丸的質(zhì)疑聲卻從未間斷。
2016年12月，有著全歐中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會副主席，全歐中藥商會副會長，世界中醫(yī)藥協(xié)會常務(wù)理事等頭銜的祝國光發(fā)表《天士力公司在美國臨床試驗上的騙局》等博文，稱天士力在向美國FDA申報并開展臨床研究的藥物并非其宣傳的復(fù)方丹參滴丸。祝國光認(rèn)為，天士力此舉是利用信息不對稱等，通過不斷虛假宣傳做大銷售，并在股市上大肆圈錢。
天士力隨后發(fā)布澄清公告稱，祝國光曾在科學(xué)網(wǎng)的個人博客上多次發(fā)表不實言論，惡意攻擊天士力和復(fù)方丹參滴丸產(chǎn)品，經(jīng)出具法律文件，科學(xué)網(wǎng)及時刪除了不實文章。但隨后，祝國光又公開發(fā)布《給科學(xué)網(wǎng)編輯部的信》一文，其中提到自己愿意承擔(dān)博文表達內(nèi)容真實性和準(zhǔn)確性上的法律責(zé)任，而科學(xué)網(wǎng)稱已將其相關(guān)博文恢復(fù)。
2017年9月，已逝世的中藥藥理學(xué)專家、中國工程院院士李連達再次連發(fā)三篇分別題為《復(fù)方丹參滴丸臨床試驗未能通過審評批準(zhǔn)注冊》、《丹參滴丸三期臨床慘遭失敗，損失慘重，教訓(xùn)慘痛！》以及《復(fù)方丹參滴丸重做Ⅲ期臨床的意義與結(jié)果預(yù)測的分析》的文章，否定復(fù)方丹參滴丸藥效，并稱天士力是“在利用謊言愚弄群眾”。
李連達在2009年時就曾發(fā)文質(zhì)疑復(fù)方丹參滴丸安全性問題，此事在當(dāng)時還一度導(dǎo)致原食藥監(jiān)總局介入，并為此專門召開發(fā)布會。
天士力對此都一一否認(rèn)。
往事已然如煙，李連達院士也早已離我們而去，但復(fù)方丹參滴丸“出海”的故事還在繼續(xù)。
實際上，這并非天士力第一次在美國開展復(fù)方丹參滴丸治療急性高原病的研究了。2017年，天士力也在美國臨床試驗注冊登記網(wǎng)站上登記了復(fù)方丹參滴丸治療急性高原病的研究，研究階段為1期和2期。
天士力后續(xù)公告顯示，該2期臨床試驗已于2020年完成，但沒有披露研究結(jié)果，而根據(jù)此次天士力啟動復(fù)方丹參滴丸在美國治療急性高原病的3期臨床試驗研究來看，此前的2期臨床試驗結(jié)果應(yīng)該還不錯。
天士力在公告中分析復(fù)方丹參滴丸治療急性高原反應(yīng)的市場前景時表示，隨著登山運動、高原旅游業(yè)及經(jīng)濟建設(shè)的迅速發(fā)展，急性高原反應(yīng)的用藥群體不斷增大。針對急性高原反應(yīng)的不良癥狀，若未采取預(yù)防或治療措施，可引起高原肺水腫(HAPE)和高原腦水腫(HACE)。根據(jù)公開文獻顯示，在海拔1850米到2750米時，急性高原反應(yīng)的發(fā)生率為25%，在3000米時的發(fā)生率為42%。
而截至今年6月30日，關(guān)于T89預(yù)防及治療急性高原病國際臨床研究項目的累計研發(fā)投入為3905.39萬元人民幣。
不過，F(xiàn)DA至今批準(zhǔn)的針對急性高原反應(yīng)的藥物只有乙酰唑胺一個產(chǎn)品，國內(nèi)外尚未有適應(yīng)癥明確是急性高原反應(yīng)的天然藥物上市。而在國內(nèi)，天士力2018年12月曾發(fā)布公告稱，復(fù)方丹參滴丸獲得中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局頒發(fā)的軍隊特需藥品批件，可用以預(yù)防和緩解急性高原反應(yīng)適應(yīng)癥。
不得不提的是，中藥出海，始終面臨著法律制度、中藥原料批次間不穩(wěn)定等多種因素的限制。
《證券時報》曾援引業(yè)內(nèi)人士的說法稱，一些國外醫(yī)藥法律尚未承認(rèn)中醫(yī)藥的地位，目前中藥湯劑還無法在醫(yī)院內(nèi)使用，國內(nèi)捐贈的中藥多用于華人社區(qū)和醫(yī)護人員的預(yù)防性用藥。
中國工程院院士、天津中醫(yī)藥大學(xué)校長張伯禮曾在2019年的中醫(yī)藥國際化發(fā)展論壇上指出，如何評價質(zhì)量可控是植物藥創(chuàng)新的首要重點。中藥制藥的原料是中藥材，具有不穩(wěn)定性，不穩(wěn)定的藥材生產(chǎn)出批次相對一致的藥物，“這是不容易的一件事”。
歐洲藥典委中藥委員會前主席、德國藥典委員會生藥部門主席Gerhard Franz也曾在同年的中藥與植物藥國際論壇上表示，質(zhì)量參差不齊是中藥進口到歐洲的主要問題，此外，活性成分藥理學(xué)不夠，對于中藥沒有專門的法規(guī)，具有法律約束性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不多，都是對中藥材注冊不利的因素。
而對于復(fù)方丹參滴丸治療急性高原反應(yīng)來說，其3期臨床試驗剛剛開始，預(yù)計結(jié)束日期要到2024年4月，復(fù)方丹參滴丸的出海之路，還有一些年頭要走。
但天士力可能急需找到“出海”之外新的業(yè)績增長點。其年報顯示，公司2019年實現(xiàn)營業(yè)收入189.98億元，同比增長5.61%;歸屬于上市公司股東的凈利潤10.1億元,同比下降35.19%；2020實現(xiàn)營業(yè)收入135.76億元，同比下降28.54%；歸屬于上市公司股東的凈利潤11.26億元，同比增長12.43%。
界面新聞記者8月13日就復(fù)方丹參滴丸治療急性高原反應(yīng)適應(yīng)癥的3期臨床試驗，以及此前的治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的臨床試驗進展向天士力進行詢問，但公司表示除公告信息外無法回應(yīng)任何內(nèi)容。
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