諾華 CAR-T療法二線治療B-NHL臨床研究失?。〖?、BMS乘勝追擊？

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作者：三七來(lái)源：制藥網(wǎng)

2021-08-26

8月24日，諾華宣布CD19 CAR-T療法Kymriah二線治療侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的三期臨床BELINDA未達(dá)到主要終點(diǎn)EFS。意味著B(niǎo)ELINDA 3期臨床研究失敗，Kymriah通過(guò)擴(kuò)大適應(yīng)癥實(shí)現(xiàn)放量的計(jì)劃落空。

Kymriah屬于第二代 CAR-T細(xì)胞療法，使用4-1BB作為共刺激結(jié)合域。2017年首次獲FDA批準(zhǔn)用于治療難治或至少接受二線方案治療后復(fù)發(fā)的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），是細(xì)胞療法發(fā)展的一個(gè)里程碑事件，Kymriah成為全球首個(gè)獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法，也是美國(guó)市場(chǎng)的第一個(gè)基因治療產(chǎn)品；后于2018年，其獲得第二項(xiàng)適應(yīng)癥，用于復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。

自Kymriah上市后，諾華就將其視為未來(lái)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的關(guān)鍵推動(dòng)力，據(jù)財(cái)報(bào)顯示，2020年全球銷(xiāo)售額4.74億美元，同比增長(zhǎng)68%。

圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

值得提及的是，長(zhǎng)期以來(lái)諾華將擴(kuò)大Kymriah適應(yīng)癥作為實(shí)現(xiàn)其CAR-T療法重磅雄心的關(guān)鍵，此次二線治療B-NHL臨床失敗研究的失敗，無(wú)疑削弱了其在CAR-T擴(kuò)大適應(yīng)癥治療領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力。

諾華CAR-T療法二線NHL拋錨

吉利德、百時(shí)美施貴寶趁勢(shì)而上

據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有6款CAR-T 細(xì)胞療法獲批上市，分別為諾華的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus、百時(shí)美（BMS）的Breyanzi和Abecma，以及6月中國(guó)首款獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液。

全球CAR-T療法獲批概況

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

不過(guò)，相較于Kymriah沮喪的臨床試驗(yàn)消息，Kymriah直接競(jìng)爭(zhēng)者，吉利德的 Yescarta 和百時(shí)美施貴寶的 Breyanzi卻在二線治療B-NHL研究中取得了勝利:

Yescarta用于二線治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤(LBCL)患者的ZUMA-7試驗(yàn)頂線結(jié)果顯示出與LBCL患者目前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)相比的優(yōu)越性；

Breyanzi在符合干細(xì)胞移植資格的R/R LBCL患者中，與目前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案（包括大劑量化療[HDCT]和造血干細(xì)胞移植[HSCT]）相比，Breyanzi具有顯著療效。

據(jù)悉，LBCL患者預(yù)后較差，在以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的免疫化療時(shí)代，大約40%的LBCL患者無(wú)法獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存，需要二線治療，因此，CAR-T藥物在二線治療上的治療效果，將開(kāi)辟CAR-T療法的更大市場(chǎng)。加拿大皇家銀行資本市場(chǎng)(RBC Capital Markets)分析師布萊恩•亞伯拉罕斯(Brian Abrahams)根據(jù)吉利德的報(bào)告就曾預(yù)測(cè)，Yescarta在二線治療銷(xiāo)售峰有望達(dá)到6.22億美元，幾乎是三線治療銷(xiāo)售峰值的兩倍。

另值得注意的是，Breyanzi 今年2月才獲批上市，用于治療接受過(guò)兩種或以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)/難治性LBCL成人患者，且其獨(dú)特之處在于CAR-T療法中CD8陽(yáng)性和CD4陽(yáng)性T細(xì)胞的比例得到控制，從而可以更好地控制細(xì)胞療法的毒副作用；現(xiàn)諾華將Kymriah 轉(zhuǎn)移到早期B-NHL治療線的努力遇到了障礙，而B(niǎo)reyanzi（lisocabtagene maraleucel）在3期臨床試驗(yàn)中主要終點(diǎn)與關(guān)鍵次要終點(diǎn)結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，顯著改善復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者的無(wú)事件生存期，完全緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期；憑借首個(gè)與標(biāo)準(zhǔn)二線治療相比，表現(xiàn)出臨床益處的療法優(yōu)勢(shì)，能否趁勢(shì)而上，拭目以待！

雖然現(xiàn)在 Kymriah 似乎無(wú)法使用二線 B 細(xì)胞淋巴瘤，但該藥物仍有望擴(kuò)展到三線濾泡性淋巴瘤。根據(jù)最近在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的結(jié)果，來(lái)自 ELARA 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，Kymriah 在 66% 的先前接受治療的患者中完全清除了癌癥跡象，并且 86% 的患者出現(xiàn)了反應(yīng)。

不過(guò)這也不得不與Yescarta正面競(jìng)爭(zhēng)，根據(jù)吉利德近期公布的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Yescarta治療濾泡性淋巴瘤，總緩解率94%。另?yè)?jù)財(cái)報(bào)顯示，2021年上半年Yescarta銷(xiāo)售達(dá)到了3.38億美元，領(lǐng)跑CD19 CAR-T領(lǐng)域；Kymriah上年銷(xiāo)售額為2.98 億美元。面臨二線B-NHL臨床研究失敗，三線濾泡性淋巴瘤數(shù)據(jù)稍弱下， Kymriah能否崛起，持續(xù)推動(dòng)諾華業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)，靜觀其變。

CAR-T療法研究“井噴”

國(guó)內(nèi)逐漸進(jìn)入收獲期

CAR-T療法被認(rèn)為是最有前途的癌癥治療方法之一，它的上市開(kāi)啟了人類抗癌史的新里程碑。同時(shí)也引發(fā)細(xì)胞療法的研發(fā)熱潮，據(jù)此前Nature Reviews Drug Discovery報(bào)道，在全球細(xì)胞治療藥物研發(fā)管線，CAR-T占據(jù)主導(dǎo)地位.

據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至6月底，全球累計(jì)有670項(xiàng)CAR-T臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，中美兩國(guó)約占全球91.3%。

其中，中國(guó)的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量自2016年起呈現(xiàn)“井噴”，注冊(cè)于 Clinicaltrials 上的國(guó)內(nèi) CAR-T 臨床試驗(yàn)已超 365 項(xiàng)，位居全球首位，占比達(dá)53.3%。

同時(shí)，CAR-T被認(rèn)為是國(guó)內(nèi)企業(yè)最有希望跟上全球研發(fā)步伐的領(lǐng)域之一，目前復(fù)星凱特阿基侖賽注射液已獲批上市，8月初，藥明巨諾靶向CD19自體嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法瑞基侖賽(relma-cel)注射液作為復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞淋巴瘤三線療法的新藥上市申請(qǐng)已在審批中，或?qū)⒊蔀閲?guó)內(nèi)第二款CAR-T療法。

國(guó)內(nèi)企業(yè)CAR-T布局與研究進(jìn)展概況