要論最近新藥研發(fā)的“當紅炸子雞”非KRAS莫屬。歷經數十年的研究，隨著兩款KRAS G12C抑制劑AMG510（Amgen）和MRTX849（Mirati）（圖1）成功上市，KRAS突變基因“不可成藥性”靶點正式宣告終結。國內外新藥研發(fā)公司也都紛紛跟進加入到這場研發(fā)競賽當中。近期信達生物和勁方醫(yī)藥達成約3.12億美元的獨家授權協(xié)議更是引爆了國內市場。
KRAS在腫瘤治療領域的重要性無需多說。本文從眾多KRAS G12C的專利著手，選取了一些有意思的結構來窺探不同公司的設計理念。
01
AstraZeneca
WO2019110751A1
從通式（圖2左）上來看，AZ最主要的設計思路就是將哌嗪環(huán)與母核連接形成四環(huán)系統(tǒng)（圖2右）。其研發(fā)團隊發(fā)現4-哌嗪喹唑啉的活性構象大約為312o，而該Hit分子的最 低能量構象分別為60o，150 o ~ 210 o和300 o。于是先將哌嗪環(huán)與喹唑啉連接得到醚類四元環(huán)。通過用F代苯酚替換吲唑降低了化合物的Log D，同時在母核的8位引入F原子將苯酚鎖定在活性構型。接下來將醚類的四元環(huán)優(yōu)化成了內酰胺，由此進一步降低了化合物的Log D，并且活性得到了保持。最后在哌嗪的5位引入甲基，使得化合物的活性得到了極大的增強，并且生物利用度也得到了改善。AZ在其文章中解釋道由于甲基的引入，可以將結合口袋內的水分子擠出，進一步的增強了分子與蛋白的結合能力（與MRTX849中的氰基作用類似）。
WO2018206539A1
AZ的這篇專利也同樣利用了上述類似的設計理念，只是關環(huán)的方向不同（圖3）。
02
Eli Lilly
WO2020081282A1
禮來的這篇專利母核其實并沒有太強的新穎性，但是其創(chuàng)造性的開發(fā)了苯并噻唑胺這樣一個片段取代了原先的藥效團氟代苯酚（圖4）。其中代表化合物1不僅具有納摩爾級的體外活性，而且也展現出了優(yōu)異的體內抑瘤活性。該專利化合物（未披露具體結構）曾一度進入臨床，后因為**問題退出。
WO2021118877A1
禮來最近公開的專利結構（圖5）與AZ的WO2018206539A1很相似。筆者猜測可能是禮來借鑒了AZ的理念，結合自己開發(fā)的優(yōu)勢片段衍化出的一系列新的活性結構（圖5）。專利中披露的代表化合物35在體外和體內的活性都讓人眼前一亮（具體見專利）。自上次退出KRAS臨床之后，近日禮來又強勢回歸競爭行列。其在AACR2021年會上公布了新一代KRAS G12C抑制劑LY3537982的臨床前活性數據：對KRAS G12C突變的H23、H358肺癌細胞株IC50分別為1.04 nM和1.16 nM，優(yōu)于AMG 510和MRTX849。作者認為該化合物很可能出自這篇專利。
03
Incyte
WO2021142252A1
Incyte公司研發(fā)設計思路和AZ有著異曲同工之妙。不同點是AZ是把哌嗪環(huán)與母核連接形成了四環(huán)系統(tǒng)，而Incyte通過N原子構建了三并環(huán)系統(tǒng)（圖6）。由于專利沒有給出具體活性數據，也沒有文章報道，我們很難了解這類化合物的真實表現和結合角度，但這種化合物的設計思路依然是突破專利的有效手段。
04
MSD
WO2021086833A1
默沙東的這篇專利策略很明確：在AMG510的基礎上通過柔性linker將母核下方的芳環(huán)與母核左側的芳環(huán)連成一個大環(huán)（圖7）。這種改造不僅成功突破安進的專利，也發(fā)現了一些活性不錯的化合物，其中部分化合物都達到了納摩爾級。作者也發(fā)現國內包括藥明康德等一些企業(yè)也做了類似的改造，但相當大概率已經落入默沙東的專利范圍。
05
Novartis
WO2021120890A1
諾華的臨床化合物JDQ44正是出自這篇專利。通過分析專利化合物的結構，作者認為JDQ44可能是基于AMG510拓撲形狀的骨架躍遷（圖8）。雖然從二維上來看兩者的結構差別很大，但兩者在空間形狀和伸展方向上還是非常一致的。這種骨架躍遷的方式一般難度很大，但是產生的結構新穎性非常強。
06
豪森
WO2020239077A1
豪森是國內很早布局KRAS的藥企，也申請了多個KRAS專利?？v覽整篇專利，可以發(fā)現其中包含了眾多不同結構類型的KRAS抑制劑，部分化合物和其他公司專利重合。由于篇幅的原因，本文選取了專利中最重要的化合物165-1做簡述（圖9）。
實施例165-1基本保留了AMG510的骨架結構，最 大的區(qū)別在于吡啶4位用S甲醚替代了AMG510相同位置的甲基。從體外活性上來看，實施例165-1對NCI-H358和Mia PaCa-2細胞株IC50分別為6.6 nM和3.3 nM，與AMG510相當。在KRAS-G12C突變的人肺癌NCI-H358模型中，165-1在10 mg/kg QD下能顯著抑制腫瘤生長，好于同等劑量下AMG510（圖10）。而且該化合物的血漿穩(wěn)定性，腫瘤/血漿暴露量等都要優(yōu)于AMG510，并且hERG、DDI等安全風險小。眾多參數加持讓人不禁猜測165-1是否就是豪森的PCC化合物呢？
WO2020239123A1
豪森的這篇專利保護范圍也非常寬泛，化合物的結構類型也很多。但是作者發(fā)現其中有兩類母核結構與AZ的兩篇專利思路非常相近（圖11）：直接在AMG510的骨架基礎上運用AZ的設計策略。雖然代表化合物的具體活性數據并未給出，但可以預料到應該是具有非常好的潛力。
07
勁方醫(yī)藥
WO2020221239
勁方醫(yī)藥也是國內跟進KRAS非常早的公司。從這篇專利的通式和代表化合物可以看出勁方也是借鑒了AZ的設計理念（圖12）：在AMG510的骨架上運用AZ的構環(huán)策略（與豪森相同）。專利給出的化合物活性數據也是非常亮眼，很多化合物的IC50都達到了納摩爾級，個別甚至小于1 nM。然而對比上述豪森的專利，某些專利化合物的重合度非常高，不知道最終的專利授權會花落誰家。
WO2021083167A1
勁方醫(yī)藥的這篇專利也是借鑒了AZ（圖13）：直接在AMG510的骨架上運用AZ的內酰胺四元環(huán)的設計理念。相比上一篇專利，這篇專利做了非常深入的體內外研究。其中代表化合物Z25-2和Z27-2對NCI-H358和Mia PaCa-2細胞株展現出與AMG510相當的抑制活性，而且在PK和PD（圖14）兩個體內評價中都要明顯好于AMG510，展現出Me better的潛質。然而還是同樣的問題，這篇專利似乎也與豪森的專利重疊。不僅如此，勁方醫(yī)藥的這篇專利也和CN112300194A（上海凌達生物醫(yī)藥有限公司）重疊，Z27-2更是與其中的實施例7極度“相似”。不知這三家公司是如何評估這些專利撞車的。
目前國內外對于KRAS的新藥研究如火如荼，賽道相對擁擠。作者在調研專利的過程中也發(fā)現同質化競爭嚴重、專利撞車頻繁，造成了極大的研發(fā)資源和臨床資源的浪費。藥企如果不能立足自身優(yōu)勢制定有效的研發(fā)策略，未來將會面臨激烈的競爭態(tài)勢。
參考文獻：
Hao Chen et al. Small-Molecule Inhibitors Directly Targeting KRAS as Anticancer Therapeutics. Journal of Medicinal Chemistry 2020 63 (23), 14404-14424
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