據(jù)悉，在最近的2021ESMO上，諾誠健華以壁報形式披露了奧布替尼聯(lián)合CD20抗體MIL62三線治療復發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的初步1/2期研究結果。試驗納入10名晚期復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者，ORR達70%，CR達30%，PR達40%，2名患者經(jīng)歷了3級以上的TRAE（2%），包括白細胞減少癥等。
奧布替尼是一款新型、高度選擇性的BTK抑制劑，由諾誠健華研發(fā)。BTK抑制劑前景十分廣闊，據(jù)弗若斯特沙利文報告，全球BTK市場峰值達200億美元。目前，我國已有三款BTK抑制劑獲批上市，包括伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼，三者競爭格局如何，本文將拋磚引玉。
（一）BTK靶點
BTK全稱Brutn酪氨酸蛋白激酶（Bruton’sTyrosineKinase），是BCR（B-CellReceptor，B細胞表面抗原受體）通路的關鍵激酶。BTK主要負責B細胞內(nèi)外信號的傳導與放大，當機體發(fā)生免疫應答時，B細胞信號通過活化BTK而激活，進而調(diào)控B細胞的生長、發(fā)育、分化和增殖。但BTK的異常與癌癥或自身免疫病關系十分密切，一方面，在惡性B細胞中，BCR通路十分活躍，B細胞處于異常增殖的狀態(tài)，導致非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴白血?。–LL）等惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展；另一方面，BTK在髓樣細胞信號傳導中也發(fā)揮著關鍵作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞被證明在多發(fā)性硬化中高水平表達BTK。
鑒于BTK在調(diào)節(jié)B細胞方面關鍵的作用，BTK成為治療治療惡性腫瘤和自身免疫病的潛力靶點。針對該靶點開發(fā)的BTK抑制劑，有望通過阻斷BCR誘導BTK及其下游信號通路的活化，從而導致B細胞生長受抑，并造成細胞的死亡。從機制上分析，BTK抑制劑可分為兩大類：一是不可逆抑制劑，即徹底阻斷BCR信號通路，藥物的治療作用較強，但在高濃度下存在一定的脫靶**，伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼均屬于不可逆抑制劑；二是可逆抑制劑，即“暫時”阻斷靶蛋白，犧牲一定的療效以提升藥物的安全性。
（二）BTK抑制劑一覽
目前，全球共五款BTK抑制劑獲批上市，分別是伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼、日本上市的Tirabrutinib和奧布替尼。其中，國內(nèi)上市的BTK抑制劑包括伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼。
圖：美國獲批BTK抑制劑一覽
數(shù)據(jù)來源：強生、百濟神州、諾誠健華等
圖：中國獲批BTK抑制劑一覽
數(shù)據(jù)來源：強生、百濟神州、諾誠健華等
（1）伊布替尼（Ibrutinib）是全球首 款上市的BTK抑制劑，由強生/艾伯維共同開發(fā)。伊布替尼是一款不可逆BTK抑制，可以與BTKC481位點發(fā)生不可逆結合抑制BCR信號通路，從而抑制惡性增殖B細胞的生長和轉移。目前，伊布替尼已獲批包括套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、慢性移植物抗宿主病（mGVHD）等適應癥。
伊布替尼上市后，銷售額一路高歌猛進，2020年實現(xiàn)94.42億美元的銷售額，同比增長16.78%。值得一提的是，伊布替尼與利妥昔單抗作為全球白血病領域分庭抗禮的兩大重 磅 炸 彈，2019年伊布替尼以80.85億美元的銷售額首 次超過利妥昔單抗（65.77億美元），雄踞榜首。2021年上半年，伊布替尼實現(xiàn)48.9億美元的銷售額，2021年有望躋身“百億美元俱樂部”。
圖：2014-2020年伊布替尼全球銷售額（億美元）
數(shù)據(jù)來源：強生、艾伯維
伊布替尼在醫(yī)保和贈藥雙政策下，價格大幅降低。2017年，伊布替尼獲NMPA批準上市，商品名為億柯，適應癥包括CLL、SLL、MCL、WM等。2018年，伊布替尼降價80%納入醫(yī)保，每盒（90粒，140mg）售價為17010元人民幣，適應癥包括MCL、CLL和SLL。除了醫(yī)保大幅降價外，楊森推出“億迎新生”贈藥項目，對于淋巴瘤患者推出第一周期買三贈1-3瓶、第二周期買一贈1-2瓶援助計劃，大幅降低了患者的用藥壓力。2020年，億珂在中國市場銷售額達11.3億人民幣。
（2）澤布替尼（百悅澤）由百濟神州研發(fā)，為第二代選擇性BTK小分子抑制劑。與第一代BTK抑制劑伊布替尼相比，第二代BTK抑制劑對BTK靶點具有更專一的選擇性和更深的抑制作用，可更大限度減少脫靶。臨床前數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼對BTK靶點的專一性更高，對EGFR、ITK、JAK3、HER2等靶點具有更高的選擇性。實際上，在伊布替尼的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)伊布替尼不僅會抑制BTK，同時會抑制EGFR、TEC在內(nèi)的十余種激酶，這些激酶的抑制與腹瀉、出血及心房織顫等不良事件相關。
2019年11月，澤布替尼獲FDA批準上市，適應癥為二線治療MCL。2020年6月，澤布替尼獲NMPA批準上市，二線治療MCL和CLL/SLL。2021年6月，澤布替尼用于治療成人WM的適應癥獲NMPA附條件批準。針對CLL/SLL適應癥，澤布替尼開展了與伊布替尼的頭對頭試驗，經(jīng)評估，澤布替尼與伊布替尼相比達到ORR優(yōu)效性，為CLL/SLL患者在疾病緩解上帶來改善，且降低出現(xiàn)心房顫動/撲動事件的概率。
圖：澤布替尼與伊布替尼治療WM頭對頭試驗
數(shù)據(jù)來源：百濟神州
2020年12月28日，百悅澤針對MCL和CLL/SLL的兩項附條件獲批適應癥被納入國家醫(yī)保目錄，于2021年3月1日生效。納入醫(yī)保后，百悅澤的最新中位價格為99元/80毫克。2020年，百悅澤在國內(nèi)實現(xiàn)1.6億元的銷售額。
（3）奧布替尼（宜諾凱）是一款高選擇性、不可逆的小分子BTK抑制劑，由諾誠健華研發(fā)，2020年12月獲NMPA批準MCL、CLL/SLL適應癥。與伊布替尼和澤布替尼使用稠合雙環(huán)核心分子不同，奧布替尼在支架中心設計為單環(huán)，這種設計有望提升藥物的選擇性，降低脫靶副作用。在臨床試驗中，奧布替尼顯示出良好的安全性，在MCL、CLL/SLL、MZL、WM試驗中，除一項腹瀉屬3級外，所有腹瀉均為1、2級，且未觀察到相關的臨床房顫，僅報告一例大出血。
療效方面，ICP-CL-00102研究納入99名可評估的MCL患者，經(jīng)IRC評估的客觀緩解率達85.9%，以CT評估的完全緩解率為27.3%，六個月DoR率為77.1%；對于CLL/SLL患者，奧布替尼的客觀緩解率達88.8%，其中兩名得到完全緩解，六個月DoR率為88.4%?？偟膩碚f，奧布替尼與二代BTK抑制劑療效相當，優(yōu)于一代BTK抑制劑伊布替尼。
除了腫瘤適應癥外，奧布替尼還重點布局了系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥。2021年7月，諾誠健華以最高9.4億美元向渤健Licenseout奧布替尼在多發(fā)性硬化領域全球獨家權力，以及中國以外區(qū)域的部分自身免疫性疾病的獨家權力，標志著奧布替尼的正式“出海”。
（三）小結
BTK抑制劑前景十分廣闊，據(jù)弗若斯特沙利文報告，全球BTK市場峰值達200億美元。伊布替尼作為首 個上市的BTK抑制劑，2021年有望躋身百億美元俱樂部。目前，我國已有三款BTK抑制劑獲批上市，一款進口，兩款國產(chǎn)。但從競爭格局上看，伊布替尼憑借先發(fā)優(yōu)勢，處于絕 對領 先的態(tài)勢，市場份額超過80%；澤布替尼正奮起直追，2020年底通過納入醫(yī)保有望實現(xiàn)以量換價；奧布替尼盡管從療效和安全性上均有一定優(yōu)勢，但由于上市時間較晚，目前份額較低。對于奧布替尼，諾誠健華一方面須完善銷售團隊，加速商業(yè)化進程，另一方面須盡快納入醫(yī)保，實現(xiàn)以量換價。畢竟，將臨床的優(yōu)勢轉化為銷量，方是藥物的立命之本。
責任編輯：三七
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