9月27日，國家藥監(jiān)局發(fā)布醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）和第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證。

       原文如下：

       國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導(dǎo)原則的通告（2021年第75號）

       為加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進一步提高注冊審查質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）》《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》，現(xiàn)予發(fā)布。

       《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動物實驗研究和腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗2項技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告》（2019年第18號）發(fā)布的《醫(yī)療器械動物實驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》同時廢止。

       附件1

       醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）

       醫(yī)療器械安全性和有效性評價研究應(yīng)采用科學(xué)、合理的評價方法，其中動物試驗是重要手段之一，其屬于產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)中的重要研究，可為產(chǎn)品設(shè)計定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持；若需開展臨床試驗，可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持，降低臨床試驗受試者及使用者的風(fēng)險以及為臨床試驗設(shè)計提供參考。

       但并不是所有醫(yī)療器械均需要通過動物試驗驗證產(chǎn)品安全性和有效性。為了對開展動物試驗的必要性判定提供指導(dǎo)，減少動物試驗研究數(shù)量，避免開展不必要的動物試驗，特制訂本指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則為醫(yī)療器械動物試驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則系列中的第一部分，為判定是否開展醫(yī)療器械動物試驗的決策原則，關(guān)于動物試驗設(shè)計等其他方面的內(nèi)容請參見其他部分指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則是供申請人和技術(shù)審評人員使用的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供充分的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時地調(diào)整。

       一、適用范圍

       本指導(dǎo)原則適用于決策醫(yī)療器械是否需在活體動物上進行在體試驗，不包括在非活體動物、離體組織或器官上進行的研究。

       以下情況可參考本指導(dǎo)原則：

       （一）醫(yī)療器械申請人在設(shè)計開發(fā)階段確定是否需要開展動物試驗時；

       （二）醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)在技術(shù)審評環(huán)節(jié)評價開展動物試驗的必要性時。

       本指導(dǎo)原則不替代GB/T 16886系列標準等醫(yī)療器械生物學(xué)評價相關(guān)的技術(shù)文件。如通過動物試驗方式評價醫(yī)療器械的生物相容性，亦應(yīng)符合GB/T 16886系列標準等生物學(xué)評價相關(guān)技術(shù)文件。

       如有針對特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則發(fā)布，則遵循相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

       醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查時，可參考本指導(dǎo)原則中適用部分以評估臨床前動物試驗的必要性。

       二、基本決策原則

       在醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)階段，決策是否開展動物試驗時，建議考慮動物福利倫理原則及風(fēng)險管理原則。

       （一）動物福利倫理原則

       申請人需遵循動物試驗的“替代（Replacement）、減少（Reduction）和優(yōu)化（Refinement）”原則，即3R原則。

       申請人在決策是否開展動物試驗前，需要特別考慮動物福利倫理，充分開展實驗室研究，不宜采用動物試驗替代實驗室研究。

       若有經(jīng)過確認/驗證的非活體研究、計算機模擬等方法，則優(yōu)先采用上述方法以替代動物試驗。

       申請人宜充分利用已有的信息獲取產(chǎn)品安全性、有效性和可行性的相關(guān)證據(jù)，如可利用已有的同類產(chǎn)品動物試驗數(shù)據(jù)或通過與市售同類產(chǎn)品進行性能比對等方式驗證產(chǎn)品的安全性、有效性和可行性。若相關(guān)證據(jù)充分，可免于動物試驗。

       （二）風(fēng)險管理原則

       申請人在醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)時應(yīng)進行充分的風(fēng)險管理活動。風(fēng)險控制作為風(fēng)險管理的重要部分，是將風(fēng)險降低并維持在規(guī)定水平的過程。實施每一項風(fēng)險控制措施后應(yīng)對其有效性予以驗證（其中包括確認活動）。實驗室研究或動物試驗等均是驗證風(fēng)險控制措施有效性的手段，申請人宜盡可能地通過前期研究（如實驗室研究等）對已識別風(fēng)險的控制措施有效性進行驗證，只有在實驗室研究不足時，才考慮通過動物試驗開展進一步驗證。動物試驗資料可作為風(fēng)險/受益分析時的支持性資料。

       如需通過動物試驗進行風(fēng)險控制措施有效性的驗證，則結(jié)合動物試驗?zāi)康?，一般從可行性、有效性、安全性三方面進行考慮：

       1.可行性

       可行性研究是指產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段進行的，對產(chǎn)品工作原理、作用機理、設(shè)計、可操作性、功能性、安全性等方面進行確認/驗證，或識別新的非預(yù)期風(fēng)險的研究，如生物可吸收支架平臺材料的篩選、經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換裝置的設(shè)計可行性、迭代設(shè)計更新的驗證等。

       2.有效性

       盡管動物與人體之間，在部分醫(yī)療器械的有效性方面可能存在一定差異，但設(shè)計合理的動物試驗可支持產(chǎn)品的有效性（包括性能和操作），如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評價，組織修復(fù)材料引導(dǎo)組織重建的有效性評價，多孔涂層關(guān)節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的骨結(jié)合效果評價等。

       3.安全性

       申請人采取風(fēng)險控制措施后，部分產(chǎn)品安全性可適當采用動物試驗研究進行評價，如含藥醫(yī)療器械中藥物安全性范圍研究，通過組織病理學(xué)等方式的毒理學(xué)評價、產(chǎn)品對生物體的損傷評價，動物源性材料的抗鈣化性能，外科血管閉合設(shè)備的血管熱損傷研究，防粘連器械與組織粘連相關(guān)并發(fā)癥的評價等。

       試驗?zāi)康挠袝r是不能嚴格劃分界限的，因此一項動物試驗可能同時對產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進行評價。

       若產(chǎn)品采用新的作用機理、工作原理、設(shè)計、主要材料/配方、應(yīng)用方法（如手術(shù)操作）、預(yù)期用途、增加新的適用范圍、改進某方面性能等，申請人應(yīng)針對產(chǎn)品創(chuàng)新點相關(guān)風(fēng)險進行評估，并考慮通過動物試驗對風(fēng)險控制措施的有效性進行驗證。

       申請人可參考以下決策流程圖進行是否開展動物試驗的決策。

       三、是否開展動物試驗的決策案例

       附頁列出了部分可能需要開展動物試驗的產(chǎn)品示例，需要注意的是，在不同的具體情形下，根據(jù)決策原則對于同樣的產(chǎn)品可能將得出不同的判定結(jié)果；另外，對于表中未列的醫(yī)療器械產(chǎn)品，在某些具體情形下也可能需要開展動物試驗。建議申請人根據(jù)產(chǎn)品實際情況參照決策流程圖予以判定。

       為便于理解決策原則，本章節(jié)列舉了以下實際案例。相關(guān)案例僅針對特定產(chǎn)品在具體情形下的決策判定，例如同一申請人在前代植入式心臟起搏器基礎(chǔ)上對產(chǎn)品功能的改進或更新，再例如采用新材料制造的腸道吻合器等。

       （一）多孔涂層生物型髖關(guān)節(jié)假體

       多孔涂層生物型髖關(guān)節(jié)假體的主要風(fēng)險包括產(chǎn)品骨結(jié)合效果欠佳或涂層剝落造成的假體固定失敗等，通過動物試驗可評價涂層的骨結(jié)合效果。如果通過涂層的成分表征、形貌及體視學(xué)數(shù)據(jù)（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂層機械性能評價（涂層與基體結(jié)合強度等）、涂層穩(wěn)定性及耐腐蝕性能評價、生物相容性評價等研究證明其與已上市同類產(chǎn)品的涂層具有等同性，則無需通過動物試驗來評估多孔涂層的骨結(jié)合效果和涂層的穩(wěn)定性。

       （二）心電圖機

       心電圖機的主要風(fēng)險之一是工作數(shù)據(jù)的不準確性，包括心電圖自動測量的不準確性和心電圖自動診斷的不準確性。可進行實驗室研究，通過心電圖標準數(shù)據(jù)庫來驗證心電圖自動測量的準確性，可通過形態(tài)診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫和節(jié)律診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫來確認公開形態(tài)解釋的準確性和公開節(jié)律診斷的準確性，無需開展動物試驗。

       （三）注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠

       交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠可用于面部注射以糾正鼻唇溝皺紋，糾正效果一般可達到6個月。鑒于通過動物試驗無法考察人體面部皺紋的改善程度，故一般不采用動物試驗數(shù)據(jù)支持該類產(chǎn)品的有效性，建議在人體臨床評價資料中關(guān)注產(chǎn)品注射6個月時的鼻唇溝皺紋嚴重程度分級（如WSRS）較術(shù)前的改善程度等療效評價指標。

       （四）可吸收生物疝修補補片

       本案例提及的可吸收生物疝修補補片用于修復(fù)腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類似細胞外基質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。產(chǎn)品植入人體后，宿主細胞在材料中生長，最終重塑出的腹壁組織對缺損進行修補。

       1.該類產(chǎn)品最主要的風(fēng)險之一在于疝或腹壁缺損的復(fù)發(fā)，宜采取一系列風(fēng)險控制措施確保產(chǎn)品組織重建的有效性，以降低疝復(fù)發(fā)的風(fēng)險。對于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的實驗室研究并不能驗證疝復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，宜考慮使用組織病理學(xué)等動物試驗數(shù)據(jù)驗證組織重建效果。

       2.申請人在開展動物試驗前可收集已有同類產(chǎn)品的動物試驗資料或文獻數(shù)據(jù)，并分析這些數(shù)據(jù)能否用于支持申報產(chǎn)品組織重建效果的評價，如現(xiàn)有資料充分則無需開展動物試驗。

       （五）體外除顫產(chǎn)品

       體外除顫產(chǎn)品供不同的使用者和操作者在不同的預(yù)期使用環(huán)境下進行體外電復(fù)律治療。

       對于該類產(chǎn)品，常規(guī)的實驗室研究并不能驗證體外電復(fù)律技術(shù)風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，因此宜使用活體動物開展試驗獲得除顫研究數(shù)據(jù)進行驗證。

       （六）超聲軟組織切割止血系統(tǒng)

       超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于軟組織切割和血管閉合產(chǎn)品通過摩擦產(chǎn)生的熱量導(dǎo)致組織凝固后被切開、封閉血管（本例子不包含3mm以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。

       1.該產(chǎn)品主要風(fēng)險包括產(chǎn)品設(shè)計不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷等。僅依靠實驗室研究無法充分驗證這些風(fēng)險的控制措施是否有效,需要通過急性動物試驗觀察產(chǎn)品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過慢性動物試驗觀察熱損傷愈合情況和繼發(fā)出血情況，進而驗證風(fēng)險控制措施的有效性。

       2.若申請的產(chǎn)品包含多個類似設(shè)計的刀頭，可在開展動物試驗前通過體外爆破壓力實驗篩選出性能最差的刀頭開展動物試驗，以起到減免部分動物試驗的目的。對于新增與已有刀頭相似（設(shè)計類似、性能相近）的刀頭，可使用體外爆破壓力實驗結(jié)果證明其與相似刀頭的等同性，不再開展動物試驗。

       （七）植入式心臟起搏器

       1.植入式心臟起搏器屬于高風(fēng)險植入器械，開展動物試驗可以為產(chǎn)品設(shè)計定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持。若同一申請人在前代產(chǎn)品基礎(chǔ)上進行植入式心臟起搏器的改進或更新，對于前代產(chǎn)品已驗證的內(nèi)容無需開展動物試驗，必要時申請人僅針對改進或更新部分開展相應(yīng)的動物試驗。

       2.患者在植入心臟起搏器后一般不能進行核磁共振檢查（MRI），如果申請人設(shè)計開發(fā)了MRI兼容的植入式心臟起搏器，需要評估MRI環(huán)境對產(chǎn)品安全性及有效性帶來的影響，進行MRI兼容性相關(guān)研究。MRI兼容性研究通常需要應(yīng)用動物進行計算機建模驗證MRI兼容的安全性與有效性，當驗證過計算機建模的準確性后，對于同一申請人其他植入式心臟起搏器產(chǎn)品的MRI兼容性研究，可以不再重復(fù)進行動物試驗。

       3.無導(dǎo)線起搏器與傳統(tǒng)的植入式心臟起搏器相比，采用了新的結(jié)構(gòu)設(shè)計、手術(shù)操作方法，不需要植入傳統(tǒng)的植入式心臟電極導(dǎo)線，申請人宜針對創(chuàng)新點相關(guān)風(fēng)險進行評估，并對風(fēng)險控制措施有效性進行驗證或確認，申請人宜對無導(dǎo)線起搏器開展動物試驗，驗證產(chǎn)品安全性、有效性及可行性。

       （八）藥物洗脫支架

       1.盡管藥物洗脫支架產(chǎn)品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長的臨床應(yīng)用歷史，但在器械中應(yīng)用與其單獨作為藥品應(yīng)用時具有較大差異，例如藥物洗脫支架植入后，靶血管壁中的局部組織藥物濃度會遠遠高于藥品系統(tǒng)使用后的血藥濃度，單純作為藥品使用的藥代及毒理學(xué)研究資料并不足以支持其安全性，宜進一步通過動物試驗開展靶血管、遠端心肌等局部組織的毒理學(xué)安全性研究，獲取必要的組織病理學(xué)數(shù)據(jù)等。對于兩個含有相同藥物的藥物洗脫支架，若支架藥物載體材料不同，臨床應(yīng)用時同樣存在較大差異，例如藥物成分從不同載體材料中釋放、吸收的速率不同，宜通過動物試驗研究結(jié)合已有的文獻數(shù)據(jù)資料來確認藥物劑量密度及安全范圍。

       2.對于涂有可降解涂層的藥物洗脫支架產(chǎn)品，其降解性能是載體聚合物材料篩選中一項重要因素。通過動物試驗在體研究藥物洗脫支架涂層的降解性能十分必要，但如果載體聚合物（例如聚乳酸-羥基乙酸共聚物，PLGA）的降解性能，可通過同類產(chǎn)品信息、文獻數(shù)據(jù)信息、材料數(shù)據(jù)庫信息、監(jiān)管機構(gòu)備案信息等獲得支持，申請人無需對申報產(chǎn)品重新開展降解性能的動物試驗。

       （九）骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘

       骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘，該類產(chǎn)品在骨愈合初期提供初始的穩(wěn)定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術(shù)取出。

       該類產(chǎn)品主要風(fēng)險包括降解周期與骨愈合周期不匹配造成內(nèi)固定過早失效，以及降解產(chǎn)物對機體組織和器官帶來的安全性問題等。對于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的實驗室研究并不能驗證失效風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，需要通過適宜的動物模型的相應(yīng)部位制備骨折或骨缺損模型，評價可降解金屬產(chǎn)品在適宜的動物體內(nèi)的降解性能和產(chǎn)品的安全性及有效性。具體試驗項目可包含X光評價、血液中元素分析、組織病理分析、micro-CT分析、植入生物力學(xué)評價、周圍骨組織分析等。

       （十）吻合器

       吻合器主要用于組織/臟器的切除、閉合。

       1.用于實質(zhì)臟器或血管切割/吻合的吻合器類產(chǎn)品，因常規(guī)的實驗室研究并不能充分驗證吻合器用于人體的操作性能和吻合性能，宜開展動物試驗。

       2.對于采用了新材料的腸道或皮膚吻合器類產(chǎn)品，若產(chǎn)品性能、吻合釘材質(zhì)等與已上市產(chǎn)品存在差異性，僅依靠常規(guī)的實驗室研究和現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以評價產(chǎn)品安全性和有效性，宜開展動物試驗。另外，通過動物試驗可確定產(chǎn)品臨床相關(guān)參數(shù)（如組織厚度等），預(yù)測產(chǎn)品在人體中使用時可能出現(xiàn)的安全性問題。

       （十一）可吸收外科防粘連產(chǎn)品

       對于可吸收外科防粘連產(chǎn)品，應(yīng)實現(xiàn)產(chǎn)品預(yù)期的防粘連功能。該功能宜在適當?shù)幕铙w動物模型上進行研究。動物試驗中宜盡可能地體現(xiàn)手術(shù)方法、特定手術(shù)部位、粘連的類型、粘連的評價方式，以及擬在臨床應(yīng)用時的產(chǎn)品使用方法，并觀察產(chǎn)品是否能有效降低粘連的發(fā)生率、廣泛程度及嚴重程度等。另外，通過動物試驗也可以更好地為臨床研究方案設(shè)計提供參考。

       四、參考資料

       [1] General Considerations for Animal Studies for Medical Devices [EB].（Draft Guidance）

       [2] EFS Guidance: Investigational Device Exemptions （IDEs） for Early Feasibility Medical Device Clinical studies, Including Certain First in Human （FIH） Studies[EB].

       [3] Recommended Content and Format of Test Reports for Complete Non-Clinical Bench Performance Testing in Premarket Submissions [EB].（Draft Guidance）

       [4] 《超聲軟組織切割止血系統(tǒng)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2018年第37號通告）

       [5] 《腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年第44號通告）

       [6] 《腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2016年第7號通告）

       [7] 《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導(dǎo)原則》（2018年第21號通告）

       [8] 《體外除顫產(chǎn)品注冊技術(shù)指導(dǎo)原則》（2017年第6號通告）

       [9] 《腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2019年第18號通告）

       [10] 《鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年第14號通告）

       [11] 《無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗審批技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2018年第40號通告）

       [12] YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

       [13]ISO 14971:2007 Medical devices—Application of risk management to medical devices[S].

       [14] “Non-Animal Approaches - The Way Forward”, European Commission Scientific Conference summary report, Mark Cronin, March 2017

       [15] Directive 2010/63/EU of The European Parliament And of The Council on the protection of animals used for scientific purposes[EB]

       五、起草單位：

       國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

       附件2

       醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證

       醫(yī)療器械安全性和有效性評價研究應(yīng)采用科學(xué)、合理的評價方法，其中動物試驗是重要手段之一，其屬于產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)中的重要研究，可為產(chǎn)品設(shè)計定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持；若需開展臨床試驗，可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持信息，降低臨床試驗受試者及使用者的風(fēng)險以及為臨床試驗設(shè)計提供參考。

       本指導(dǎo)原則為醫(yī)療器械動物試驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則系列中的第二部分，旨在進一步指導(dǎo)申請人在最小負擔下更高質(zhì)量地開展醫(yī)療器械動物試驗研究。申請人宜參照《醫(yī)療器械動物試驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》以避免開展不必要的動物試驗；當申請人決定開展動物試驗時，可參考本指導(dǎo)原則開展研究方案設(shè)計、實施質(zhì)量保證相關(guān)工作。

       本指導(dǎo)原則是供申請人和技術(shù)審評人員使用的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供充分的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則系在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將適時地進行調(diào)整。

       一、適用范圍

       本指導(dǎo)原則適用于醫(yī)療器械產(chǎn)品相關(guān)的動物試驗設(shè)計與實施，不適用于在非活體動物、離體組織或器官上進行的研究。

       本指導(dǎo)原則不替代GB/T 16886系列標準等醫(yī)療器械生物學(xué)評價相關(guān)的技術(shù)文件。如通過動物試驗方式評價醫(yī)療器械的生物相容性，亦應(yīng)符合GB/T 16886系列標準等生物學(xué)評價相關(guān)技術(shù)文件。

       如有針對特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則發(fā)布，則遵循相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

       二、研究方案設(shè)計

       醫(yī)療器械動物試驗是根據(jù)試驗?zāi)康模x用符合試驗要求的動物，在預(yù)先設(shè)計研究方案規(guī)定下，進行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應(yīng)過程及結(jié)果，以確認醫(yī)療器械對生命活動的作用與影響。動物試驗獲得的可行性、安全性和有效性數(shù)據(jù)宜考慮重復(fù)性（Repeatability）及再現(xiàn)性（Reproducibility）。

       研究方案設(shè)計時，宜遵循“替代、減少、優(yōu)化（3R，Replacement, Reduction and Refinement）”原則，并綜合科學(xué)、倫理、經(jīng)濟等方面因素進行考慮。在研究方案設(shè)計之前宜結(jié)合醫(yī)療器械預(yù)期受益及風(fēng)險，匯總并分析已有的動物試驗資料，包括文獻資料、同類產(chǎn)品的動物試驗證據(jù)等信息。

       良好的動物試驗設(shè)計既能夠保證采用盡可能少的動物進行科學(xué)的數(shù)據(jù)分析，又能夠科學(xué)、合理地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品可行性、安全性和有效性。申請人宜結(jié)合產(chǎn)品的作用機理、工作原理、設(shè)計特征等方面進行研究方案設(shè)計。

       適宜的預(yù)試驗有助于優(yōu)化試驗設(shè)計。已有證據(jù)表明試驗方法或操作等對研究結(jié)果有顯著影響如學(xué)習(xí)曲線效應(yīng)，在安全性和有效性研究前宜進行預(yù)試驗。

       申請人應(yīng)提出明確的試驗?zāi)康模磾M解決的問題），并根據(jù)試驗?zāi)康挠删哂邢鄳?yīng)專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗的人員制定科學(xué)、合理的研究方案。

       研究方案中所有試驗方法或操作步驟均宜通過相關(guān)操作規(guī)范等文件進行詳細規(guī)定，如出現(xiàn)與研究方案和/或試驗方法或操作步驟的偏離，應(yīng)對偏離內(nèi)容進行詳細說明并分析該偏離對研究結(jié)果的影響。

       若產(chǎn)品采用新的作用機理、工作原理、設(shè)計、主要材料/配方、應(yīng)用方法（如手術(shù)操作），增加新的適用范圍、改進某方面性能等，宜針對產(chǎn)品創(chuàng)新點/變化引入的相關(guān)新增風(fēng)險，結(jié)合預(yù)期用途進行研究方案設(shè)計。

       （一）試驗?zāi)康?/p>

       動物試驗研究根據(jù)目的一般分為可行性研究、安全性研究和有效性研究，但有時不能嚴格劃分界限，在一項動物試驗中可同時對產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進行評價。

       1.可行性研究

       可行性研究是指在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段進行的，對產(chǎn)品作用機理、工作原理、設(shè)計、可操作性、功能性、初步安全性等方面進行確認，或識別新的非預(yù)期風(fēng)險的研究。

       可行性研究可用于評估動物試驗中不同研究指標的結(jié)果變異性，為安全性和有效性研究的試驗設(shè)計要素如動物數(shù)量等提供設(shè)計依據(jù)。

       對于部分產(chǎn)品如創(chuàng)新性醫(yī)療器械，申請人可通過可行性研究識別產(chǎn)品設(shè)計方面引入的新增風(fēng)險，開展相應(yīng)的風(fēng)險管理活動，對產(chǎn)品進行完善和改進。

       申請人可提供可行性動物試驗研究證據(jù)，作為產(chǎn)品設(shè)計依據(jù)的支持性資料?？尚行匝芯坎⒉皇潜仨氶_展的，對于某些具有較多研究背景信息支持的醫(yī)療器械，可直接開展安全性和有效性研究。

       2.安全性研究

       醫(yī)療器械安全性研究一般是動物試驗的主要研究目的，評價設(shè)計定型產(chǎn)品在實現(xiàn)功能時對機體安全性的影響，可包括短期（如評估操作安全性的即刻研究）、中/長期（如根據(jù)植入物降解周期）的安全性試驗。

       適用時，申請人宜提供安全性動物試驗研究資料，作為評價產(chǎn)品安全性的支持性資料。

       3.有效性研究

       盡管動物與人體之間在有效性評價方面可能存在一定差異，但有些情況下，設(shè)計合理的動物試驗可支持產(chǎn)品的有效性。如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評價，組織修復(fù)材料引導(dǎo)組織再生和重塑的有效性評價，多孔涂層關(guān)節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的骨結(jié)合效果評價等。

       采用動物試驗評估產(chǎn)品的有效性，必要時預(yù)先對動物和評價指標等與人體的相關(guān)性進行分析，如利用已有文獻信息、數(shù)據(jù)庫信息、前代產(chǎn)品的動物試驗研究資料等。

       適用時，申請人宜提供有效性動物試驗研究資料，作為評價產(chǎn)品有效性的支持性資料。

       （二）受試器械和對照

       1.受試器械

       申請人應(yīng)在研究方案中對使用的受試器械進行詳細描述，包括名稱、結(jié)構(gòu)及組成（含配合使用的附件、產(chǎn)品圖示）、型號規(guī)格、批號、保存期限、保存條件、單個動物使用數(shù)量、使用頻次（如適用）、是否重復(fù)使用等信息。

       動物試驗研究過程中，如發(fā)生產(chǎn)品設(shè)計更改，申請人應(yīng)詳細地描述變化內(nèi)容，同時分析變化情況對于動物試驗過程、試驗結(jié)果及結(jié)論的影響。必要時重新設(shè)計、實施動物試驗。

       在可行性研究中，可采用設(shè)計未定型產(chǎn)品作為受試器械，但最終評價產(chǎn)品安全性、有效性動物試驗研究中，受試器械一般應(yīng)為設(shè)計定型的終產(chǎn)品。

       動物試驗中受試器械應(yīng)當能夠代表注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

       如由于動物解剖結(jié)構(gòu)等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。

       動物試驗中受試器械的操作方法，宜同預(yù)期的臨床操作方法一致。如采用不同的操作方法，應(yīng)確認未對試驗結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。

       2.對照

       申請人宜對是否設(shè)立對照組進行分析論證。

       若需設(shè)立對照組，可根據(jù)評價指標特點等選擇對照器械和/或?qū)φ詹牧系?。宜?yōu)先選擇已上市的同類器械作為對照，若選擇非境內(nèi)已上市產(chǎn)品，需提供其可作為對照器械的合理理由和證據(jù)。

       適當時，動物試驗中可設(shè)立其他適宜對照組，如其他干預(yù)手段。

       （三）實驗用動物

       實驗用動物的選擇對于醫(yī)療器械可行性、安全性和有效性評價至關(guān)重要。建議優(yōu)先選擇實驗動物。

       在實驗用動物選擇時，建議綜合考慮以下方面（包括但不限于）：

       1.動物試驗?zāi)康?/p>

       實驗動物通常包括常規(guī)實驗動物、自發(fā)突變實驗動物和基因工程實驗動物等；實驗動物種類可包括嚙齒類動物如大鼠和小鼠、非人類靈長類動物如獼猴，其他哺乳動物如兔、犬、豬等，申請人宜根據(jù)不同的試驗?zāi)康倪x擇適宜的實驗動物。

       如鈣磷硅類骨填充材料，在研究其在缺損處的成骨效果時，需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對試驗結(jié)果的影響，為了更好地完成該動物試驗的研究目的，應(yīng)選擇骨骼發(fā)育成熟的動物。

       如對于生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，在研發(fā)早期的產(chǎn)品降解周期、機械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)研究中，可選擇小型動物（如兔）來開展研究。產(chǎn)品設(shè)計定型后的動物試驗研究可采用豬作為實驗用動物。

       2.宜選用標準化的實驗動物

       標準化的實驗動物主要是指對其攜帶的微生物實行控制，遺傳背景明確或者來源清楚且符合相關(guān)標準的動物。在醫(yī)療器械動物試驗研究中，宜盡量選用該類實驗動物，如使用尚無標準的實驗用動物，應(yīng)說明選擇理由，并分析對試驗結(jié)果的影響。

       3.與人體的相似性、

       宜優(yōu)先考慮結(jié)構(gòu)（如解剖結(jié)構(gòu)、尺寸）、功能、代謝及疾病特點、生物應(yīng)答等方面與人體的相似性以及對試驗結(jié)果的影響，動物與人體相似性越高，則動物試驗可行性、安全性和有效性分析結(jié)果外推至人體水平時，支持的證據(jù)水平越高。

       不同的動物種屬及品種/品系可能具有不同的解剖結(jié)構(gòu)和生理特點，導(dǎo)致生物應(yīng)答等方面各不相同，因此申請人宜根據(jù)試驗?zāi)康倪x擇適宜種屬和品種/品系的動物進行動物試驗。

       如對于腹腔內(nèi)置疝修補補片，考慮動物與人體在腹壁解剖結(jié)構(gòu)、新生腹膜化程度等方面的可比性因素，宜選擇小型豬、比格犬進行動物試驗研究。

       如對于體外除顫動物試驗，因考慮到豬的心臟在解剖學(xué)、組織病理學(xué)、血流動力學(xué)和心肌側(cè)枝循環(huán)分布等方面與人類最為相似，宜選擇健康的豬進行體外除顫動物試驗研究。

       4.評價指標敏感性

       選擇實驗用動物時，宜充分考慮動物與評價指標之間的敏感性關(guān)系。如生物型人工心臟瓣膜產(chǎn)品，在鈣化水平研究的動物試驗中，宜選擇低齡動物作為鈣化水平研究的實驗用動物。

       5.動物基本要素

       動物性別、規(guī)格（年齡、體重）、健康和疾病狀態(tài)、病原體感染情況等均可能會對動物試驗結(jié)果和結(jié)論造成影響，因此實驗用動物選擇時宜充分考慮上述因素。

       如對于體外除顫設(shè)備的動物試驗，成人用醫(yī)療器械動物試驗研究中豬的體重需在30kg～80kg之間，小兒用醫(yī)療器械動物試驗研究中豬的體重需在4kg～25kg之間。

       6.疾病模型的建立

       動物試驗中宜建立合適的動物疾病模型用于研究，如未建立疾病模型需提供合理的論證。

       如通過動物試驗評價硬腦膜修補材料的修補效果時，需根據(jù)預(yù)期用途建立硬腦膜缺損模型。

       如對于體外除顫動物試驗，宜建立實驗用豬的誘發(fā)心室顫模型。

       7.其他

       實驗用動物選擇時還需考慮環(huán)境、營養(yǎng)、動物作息、**方法、手術(shù)技巧方法、疾病模型制備方法等因素對試驗結(jié)論造成的影響。

       （四）動物數(shù)量

       在產(chǎn)品設(shè)計研發(fā)早期的可行性研究中，由于缺乏較成熟的經(jīng)驗，動物數(shù)量可能是預(yù)估的，但獲得的數(shù)據(jù)可以為安全性和有效性研究的動物數(shù)量提供設(shè)計依據(jù)。

       產(chǎn)品設(shè)計定型后開展的安全性和有效性研究，一般可結(jié)合明確的研究目的、相應(yīng)的研究假設(shè)（如適用）、文獻信息、同類產(chǎn)品經(jīng)驗、可行性研究或預(yù)試驗結(jié)果等方面預(yù)估動物數(shù)量。雖然可直接采用統(tǒng)計學(xué)原則估算樣本量，但也可能使動物試驗所需的動物數(shù)量較多。建議動物數(shù)量宜充分保證試驗結(jié)果具有可靠性，且符合3R原則，可不采用統(tǒng)計學(xué)方法來估算數(shù)量。若在相同試驗條件下，動物個體之間呈現(xiàn)出的評價結(jié)果具有較大的變異性，需分析變異性原因，如操作方法、產(chǎn)品質(zhì)量等，適當時宜增加動物數(shù)量來獲得更加科學(xué)和客觀的結(jié)論。

       動物試驗如有多個觀察時間點，每一觀察點的動物數(shù)量均應(yīng)保證試驗結(jié)果具有可靠性。建議預(yù)估動物數(shù)量時，考慮因各種原因?qū)е聞游镞^早死亡的情況。

       適當時，可在同一只動物多個組織部位使用器械。

       （五）觀察時間

       動物試驗的觀察時間宜根據(jù)試驗?zāi)康?、產(chǎn)品特點、評價指標來進行設(shè)定，同時宜參考同類產(chǎn)品的研究情況。動物試驗按照觀察時間長短可劃分為急性研究和慢性研究，急性研究一般是術(shù)后即刻/短期觀察的研究；慢性研究一般是術(shù)后中/長期觀察的研究。申請人宜根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品的作用機理、已有的背景信息等資料確定開展哪種類型的動物試驗研究。

       在動物試驗中宜設(shè)置足夠的、不同的觀察時間點，觀察特定時間點的評價指標，評估產(chǎn)品對動物的影響。在研究方案中宜充分說明不同觀察時間點設(shè)置的合理性，一般可包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后即刻、術(shù)后短期、術(shù)后中/長期等。

       觀察時間點的設(shè)置宜考慮醫(yī)療器械產(chǎn)品工作原理、預(yù)期與人體接觸方式和時間、達到生物應(yīng)答穩(wěn)態(tài)所需時間等方面因素影響。如對于產(chǎn)品腹腔一側(cè)為不可吸收材料的腹腔內(nèi)置疝修補補片產(chǎn)品，觀察時間點宜選擇至少28天；對于產(chǎn)品腹腔側(cè)為可吸收材料的產(chǎn)品，宜根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期完全降解或生物應(yīng)答穩(wěn)態(tài)的時間確定觀察時間點。不同評價指標的觀察頻次可能不同。

       當動物試驗持續(xù)時間較長如生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架，申請人結(jié)合已有動物試驗結(jié)果能夠充分說明產(chǎn)品的初步安全性和可行性時，可考慮開展人體臨床試驗，在開展臨床試驗的同時需繼續(xù)完成動物試驗。

       （六）評價指標

       研究方案中需預(yù)設(shè)評價指標，并在預(yù)設(shè)的觀察時間點對評價指標進行觀察。

       研究方案中需明確評價指標的具體評價方法如影像學(xué)、大體解剖、組織病理學(xué)、性能測試等；需明確具體評價指標的觀察時間點和頻次。評價指標宜有科學(xué)、客觀的評價標準。

       動物試驗研究中，宜對任何安全性事件/異常進行記錄和分析。

       如果發(fā)生動物死亡，應(yīng)詳細分析死亡的原因，分析同器械相關(guān)性。

       三、實施與質(zhì)量保證

       申請人負責(zé)發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查動物試驗，并對動物試驗的動物福利倫理、真實性和科學(xué)性負責(zé)，申請人應(yīng)保證試驗數(shù)據(jù)完整、真實、可靠、可追溯，結(jié)果可信。

       應(yīng)建立相應(yīng)的動物試驗研究質(zhì)量管理體系，并維護體系保持有效運行，必要時接受監(jiān)管部門檢查。

       動物試驗通用要求可參考相關(guān)國家標準（如GB/T 35823）。

       本指導(dǎo)原則僅對動物試驗實施與質(zhì)量保證基本要素進行了建議。

       （一）動物試驗的實施

       醫(yī)療器械動物試驗應(yīng)制定試驗題目或代號，并在相關(guān)的質(zhì)量管理體系文件及試驗記錄中統(tǒng)一使用該試驗題目或代號。試驗中所采集的各種樣本均應(yīng)標注題目或代號、樣本編號和采集日期。

       應(yīng)確保動物試驗實施全過程中的動物福利保護，動物在試驗期間出現(xiàn)健康、疾病等問題時，應(yīng)及時處理并評估對試驗結(jié)果的影響。研究方案實施前需經(jīng)動物倫理委員會批準。

       研究方案的主要內(nèi)容宜包括但不限于：

       1.動物試驗題目或代號；

       2.所有參與研究的研究機構(gòu)/單位和申請人的名稱、地址及聯(lián)系方式；動物生產(chǎn)和/或使用許可證號（如適用）；

       3.動物試驗項目負責(zé)人和參加試驗的主要人員姓名和職責(zé)；如存在多場所研究的情況下，應(yīng)當明確負責(zé)各部分試驗工作的研究場所、主要研究者姓名及其所承擔的工作內(nèi)容；

       4.動物試驗研究依據(jù)的試驗標準、指導(dǎo)原則或者文獻等；

       5.動物試驗?zāi)康暮捅尘靶畔ⅲòóa(chǎn)品更改信息）；

       6.受試器械和對照描述，如名稱、縮寫名、代號、型號規(guī)格、批號、保存期限、保存條件。提供受試器械、對照、型號規(guī)格選擇的合理性說明等。未設(shè)立對照的合理性說明（如適用）；

       7.實驗用藥物和配用器械的相關(guān)信息，如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號規(guī)格等；

       8.實驗用動物的種屬和品種/品系、性別、規(guī)格、來源、動物等級（如適用）、分組方法和識別方法、健康狀況等信息；

       9.受試器械和對照的使用方法、劑量（如適用）和頻次；

       10.動物試驗評價指標以及檢測方法、頻次及持續(xù)時間；

       11.數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理方法；

       12.方案偏離處理方法；

       13.檔案的保存時間和地點。

       應(yīng)嚴格按照研究方案和相應(yīng)的操作規(guī)范文件，記錄試驗產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，并保證數(shù)據(jù)記錄及時、直接、準確、清晰和不易消除。試驗記錄需注明記錄日期并由記錄者簽名。記錄的數(shù)據(jù)需要修改時，應(yīng)當保持原記錄清晰可辨，并注明修改的理由及修改日期，并由修改者簽名。電子數(shù)據(jù)的生成、修改也應(yīng)當符合以上要求，同時保證電子數(shù)據(jù)具有完整的稽查軌跡和電子簽名。

       宜建立受試器械和對照接收、保管、使用記錄、處理文件，保證樣品使用具有可追溯性。

       動物試驗實施過程中發(fā)生的任何偏離試驗研究方案和操作規(guī)程的情況，都應(yīng)當及時記錄并報告項目負責(zé)人，在多場所研究的情況下還應(yīng)報告給負責(zé)相關(guān)試驗的主要研究者。項目負責(zé)人或者主要研究者應(yīng)評估對研究數(shù)據(jù)的可靠性造成的影響，必要時采取糾正措施。

       醫(yī)療器械動物試驗總結(jié)報告應(yīng)有質(zhì)量保證審查，由項目負責(zé)人簽字批準?？偨Y(jié)報告需簽章。

       動物試驗研究總結(jié)報告主要內(nèi)容宜包括但不限于：

       1.動物試驗題目和代號；

       2.所有參與研究的研究機構(gòu)/單位和申請人的名稱、地址和聯(lián)系方式；動物生產(chǎn)和/或使用許可證號（如適用）；

       3.動物試驗項目負責(zé)人和參加試驗的主要人員姓名和職責(zé)；如存在多場所研究的情況下，應(yīng)當明確負責(zé)各部分試驗工作的研究場所、主要研究者姓名及其所承擔的工作內(nèi)容；

       4.動物試驗研究依據(jù)的試驗標準、指導(dǎo)原則或者文獻；

       5.動物試驗?zāi)康暮捅尘靶畔ⅲòóa(chǎn)品更改信息）；

       6.受試器械和對照（如適用）描述，如名稱、縮寫名、代號、型號規(guī)格、批號等；

       7.實驗用藥物和配用器械的相關(guān)信息，如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號規(guī)格等;

       8.實驗用動物的種屬和品種/品系、性別、規(guī)格、來源、動物合格證或檢疫合格證明等同類文件（如適用）、動物等級（如適用）、分組方法和識別方法、健康狀況等信息；

       9.受試器械和對照的使用方法、劑量（如適用）和頻次；

       10.動物試驗評價指標以及檢測方法、頻次及持續(xù)時間；

       11.動物試驗測量/觀察獲得的個體數(shù)據(jù)及統(tǒng)計數(shù)據(jù)；分析數(shù)據(jù)所采用的統(tǒng)計方法；組織病理觀察需同時提供彩色病理照片；

       12.結(jié)果和結(jié)論；

       13.方案偏離及所有影響研究數(shù)據(jù)可靠性的情況分析如剔除數(shù)據(jù)；對異常/非預(yù)期安全性事件進行分析如死亡；

       14.質(zhì)量保證聲明；

       15.項目負責(zé)人簽署的、陳述研究符合性聲明；

       16.檔案的保存地點。

       （二）動物試驗的質(zhì)量保證

       應(yīng)按照已建立的質(zhì)量管理體系要求，配備足夠的質(zhì)量保證人員負責(zé)質(zhì)量保證工作，并確保質(zhì)量保證工作的獨立性。質(zhì)量保證人員不能參與具體試驗項目的實施，或者承擔可能影響其質(zhì)量保證工作獨立性的其他工作。應(yīng)當制定書面的質(zhì)量保證計劃，并指定執(zhí)行人員，以確保研究機構(gòu)/單位的研究工作符合性。

       宜對質(zhì)量保證活動制定相應(yīng)的操作規(guī)程，包括運行、質(zhì)量保證計劃及檢查計劃的制定、實施、記錄和報告，以及相關(guān)資料的歸檔保存等。

       動物試驗項目實施過程中，質(zhì)量保證人員應(yīng)對試驗過程的關(guān)鍵階段進行檢查和記錄。對于檢查中所發(fā)現(xiàn)的問題，應(yīng)及時向項目負責(zé)人和機構(gòu)負責(zé)人報告，并對糾正措施進行審核。質(zhì)量保證檢查應(yīng)當有過程記錄和報告，必要時應(yīng)當提交監(jiān)管部門檢查。

       質(zhì)量保證人員需對動物試驗項目進行審核并出具質(zhì)量保證聲明，確認是否準確完整地描述了研究的方法、程序、結(jié)果，真實全面地反映研究的原始數(shù)據(jù)。質(zhì)量保證聲明需包含完整的研究識別信息、相關(guān)質(zhì)量保證檢查活動以及報告的日期和階段。任何對已完成總結(jié)報告的修改或者補充應(yīng)當重新進行審核并簽署質(zhì)量保證聲明。質(zhì)量保證人員在簽署質(zhì)量保證聲明前，應(yīng)當確認試驗符合本指導(dǎo)原則的要求，遵照研究方案和操作規(guī)程執(zhí)行，確認總結(jié)報告準確、可靠地反映原始數(shù)據(jù)。

       四、術(shù)語

       1.機構(gòu)負責(zé)人：全面負責(zé)某一研究機構(gòu)的組織和運行管理的人員。

       2.項目負責(zé)人：全面負責(zé)組織實施動物試驗研究中某項試驗的人員。

       3.主要研究者：在多場所研究中，代表項目負責(zé)人在分研究場所實施試驗的人員。

       4.多場所研究：在不同研究機構(gòu)或者同一研究機構(gòu)中不同場所內(nèi)共同實施完成的研究項目。該類研究項目只有一個研究方案、項目負責(zé)人，形成一個總結(jié)報告，項目負責(zé)人和動物所處的研究機構(gòu)或者場所為“主研究場所”，其他負責(zé)實施研究工作的研究機構(gòu)或者場所為“分研究場所”。

       5.偏離：非故意的或者由不可預(yù)見的因素導(dǎo)致的不符合研究方案或者操作規(guī)程要求的情況。

       6.電子數(shù)據(jù)：任何以電子形式表現(xiàn)的文本、圖表、數(shù)據(jù)、聲音、圖像等信息，由計算機化系統(tǒng)來完成其建立、修改、備份、維護、歸檔、檢索或者分發(fā)的數(shù)據(jù)。

       7.稽查軌跡：按照時間順序?qū)ο到y(tǒng)活動進行連續(xù)記錄，該記錄足以重建、回顧、檢查系統(tǒng)活動的過程，以便于掌握可能影響最終結(jié)果的活動及操作環(huán)境的改變。

       五、參考文獻

       [1]秦川,魏泓.實驗動物學(xué)第二版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015.

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       六、起草單位

       國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心