Best還是Worst，一款新藥的真正成功取決于其商業(yè)潛力。

       藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)僅僅只是開始，批準(zhǔn)過后充分發(fā)揮商業(yè)潛力可確保其制造商能夠收回研發(fā)成本，為未來的藥物發(fā)現(xiàn)提供資金，并以豐厚的利潤滿足投資者的需求，是藥物生命周期存續(xù)關(guān)鍵性的一步。

       據(jù)此前LEK咨詢公司報(bào)告顯示，2004 年至 2016 年間獲得FDA批準(zhǔn)的450種新分子實(shí)體中，約有 40%的產(chǎn)品上市后銷售額低于預(yù)期20% 以上。

       近日，F(xiàn)ierce Pharma整理出過去5年上市后10大最顯失敗的藥物。包括銷售不及預(yù)期，或銷售額穩(wěn)定，但仍遭遇重大挫折，引發(fā)長期商業(yè)價(jià)值質(zhì)疑的藥品。

       TOP10藥品覆蓋腫瘤、免疫學(xué)、傳染病、眼科、血液疾病、腦部疾病以及心血管和代謝疾病等多個(gè)領(lǐng)域。涉及輝瑞、諾華、禮來等這種制藥巨頭，也有Amarin、藍(lán)鳥生物等這樣的生物技術(shù)初創(chuàng)型公司。

       值得提及的是除了 Amarin 的 Vascepa 之外，其余藥品均為企業(yè)初創(chuàng)型藥物。 

上市“最失敗”新藥TOP  10

       嚴(yán)重安全問題

       “重磅 炸 彈”變“雷彈”？

       帶著莫大的期望上市，但上市后的安全性評(píng)估出現(xiàn)問題，給予新藥推出致命的打擊，如諾華的Beovu、賽諾菲的Dengvaxia、以及阿卡迪亞的Nuplazid 獲批后安全性問題；使得原本預(yù)期為重磅 炸 彈藥品變成了“啞彈”，銷售業(yè)績遠(yuǎn)不及預(yù)期。

       諾華：Beovu 

       Beovu是諾華制藥研發(fā)的一種新一代抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物，于2019年10月通過FDA優(yōu)先審評(píng)獲批用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD，又名新生血管性AMD，nAMD）。

       在未上市以前一直被市場看好媲美再生元重磅眼科產(chǎn)品Eylea（aflibercept，阿柏西普），認(rèn)為有望打破取代Eylea全球暢銷藥的地位，成為在減少視網(wǎng)膜液方面表現(xiàn)更優(yōu)的抗VEGF藥物。

       不過，由于其嚴(yán)重的副作用，存在血管炎和其他可能導(dǎo)致視力喪失的并發(fā)癥，2020年4月被美國FDA予以黑框警告。此外，今年6月，因安全性受挫，與接受阿柏西普治療的患者相比，Beovu 的眼內(nèi)炎癥發(fā)生率翻倍，諾華提前叫停了Beovu 3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

       大大降低了Beovu的市場滲透率。此前華爾街分析師預(yù)測諾華的新眼藥將在 2026 年位居市場榜首；預(yù)計(jì)到2021年底的收入約為43.8億美元。然財(cái)報(bào)顯示，2020年Beovu銷售額僅為1.9 億美元，2021 Q1 Beovu 的銷售額僅實(shí)現(xiàn)了3900 萬美元，比上一年下降了 44%（2021年截至目前的銷售額也僅為 8700 萬美元，與去年同期相比下降了 16%）；而相比之下，阿柏西普同期在美國的銷售額增長了 15%，達(dá)到 13.5 億美元。 

       賽諾菲：Dengvaxia  

       Dengvaxia是賽諾菲嘔心瀝血花費(fèi)15 億歐元、歷時(shí)20年研發(fā)的全球首 個(gè)也是目前唯一一個(gè)上市的登革熱**。一度被認(rèn)為是賽諾菲的又一款重磅 炸 彈產(chǎn)品；不曾想?yún)s成為一個(gè)“雷彈”。

       根據(jù)賽諾菲公布的Dengvaxia臨床試驗(yàn)隨訪數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于接觸過登革熱病毒的人，**如期發(fā)揮作用；然而對(duì)于之前沒有感染登革熱的患者而言，預(yù)防接種可能會(huì)引起嚴(yán)重的重癥病情，甚至導(dǎo)致休克綜合癥而死亡。且遭到菲律賓取消**接種計(jì)劃、并對(duì)賽諾菲追責(zé)退款。至此，Dengvaxia被打入冷宮，2020年銷售數(shù)據(jù)亦未披露。

       阿卡迪亞：Nuplazid 

       Nuplazid是由阿卡迪亞（Acadia）開發(fā)的靶向5-羥色胺2A受體（5-HT2A）的反向激動(dòng)劑。是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)上市的，用于治療因帕金森病引起幻覺或妄想癥的藥物。被譽(yù)為潛在10億美元級(jí)別的重磅 炸 彈藥。

       然而，Nuplazid自2016年獲批以來就飽受爭議，能夠上市得益于這個(gè)適應(yīng)癥非常缺乏新藥。2017年11月ISMP統(tǒng)計(jì)到自Nuplazid上市到2017年間共有244名服用Nuplazid的患者死亡，2018年4月美國CNN報(bào)道稱數(shù)百名名PD患者在服用Nuplazid后死亡，CNN懷疑患者出現(xiàn)安全事故與Nuplazid脫不了干系，當(dāng)天Acadia的股價(jià)就下跌20%。

       此外，2019年7月Nuplazid研究ENHANCE的**分裂三期臨床失敗，令人質(zhì)疑其活性范圍。今年4月FDA拒絕了其治療與癡呆相關(guān)的**?。―RP）相關(guān)幻覺和妄想的補(bǔ)充新藥應(yīng)用（sNDA）。

       2020年銷售額僅4.418億美元，遠(yuǎn)不及預(yù)期。

       差異化優(yōu)勢不顯

       遭競品碾壓

       不能做第一個(gè)吃到螃蟹的人，那么后繼者必須具備突出優(yōu)勢，才能在掘金賽道閃光。然而Clovis Oncology 在 PARP 抑制劑領(lǐng)域的 Rubraca，以及默克公司和輝瑞在 SGLT2 領(lǐng)域的 Steglatro等均不具有明顯的差異化優(yōu)勢，沒能超越前者，還被后來者追趕。

       輝瑞：Eucrisa 

       Eucrisa為一種非甾體外用 PDE4 抑制劑，為輝瑞 2016 年斥資 52 億美元收購 Anacor Pharmaceuticals 時(shí)所交易的核心產(chǎn)品，同年獲FDA批準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎 。輝瑞曾一度認(rèn)為其Eucrisa銷售額峰值有可能達(dá)到或超過 20 億美元。

       然而，萬萬沒有想到受到晚于其三個(gè)月獲批的賽諾菲和再生元的抗體注射 Dupixent 壓迫競爭。Dupixent現(xiàn)在被公認(rèn)為濕疹的首選。而Eucrisa 主要銷售增長的窗口正在迅速關(guān)閉。2019 年全年，Eucrisa 的銷售額 僅有1.38 億美元，低于前一年的1.47億美元。

       與此同時(shí)，更多新增競爭對(duì)手也在加速瓦解瓜分輝瑞Eucrisa特異性皮炎市場，如剛剛獲FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)也是唯一一款JAK抑制劑Incyte公司的Opzelura；以及同為 PDE4 抑制劑的 Arcutis Biotherapeutics 的ARQ-151，目前正處于臨床3期。 

       Clovis Oncology:Rubraca 

       Rubraca是一種口服、小分子的多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。是繼2014年阿斯利康Lynparza后第二個(gè)在美國上市的PARP抑制劑。FDA曾授予Rubraca優(yōu)先審評(píng)和突破性藥物治療的資格認(rèn)定，同時(shí)還獲得了孤兒藥物的認(rèn)定。

       分析師曾預(yù)計(jì)Rubraca 2021 年的銷售額可能達(dá)到 6.63 億美元。然而，2021 年上半年，Rubraca 的銷售額僅為 7490 萬美元。相比之下，Lynparza 同期的銷售額為 11.3 億美元。

       與此同時(shí)，隨著PARP抑制劑市場的快速發(fā)展，Rubraca 的優(yōu)勢在競品默沙東Zejula與阿斯利康Lynparza的光彩中失去了關(guān)注，且在維持治療成為晚期卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法這一領(lǐng)域已被Zejula和Lynparza搶去先發(fā)優(yōu)勢；此外，還葛蘭素史克和輝瑞研究投資其他 PARP 抑制劑亦正在追隨，后期Rubraca的商業(yè)之路更加困難重重。

       默沙東/輝瑞：Steglatro 

       Steglatro為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 (SGLT-2)抑制劑，由默沙東和輝瑞共同開發(fā)，于2017年獲FDA批準(zhǔn)用于針對(duì)通過運(yùn)動(dòng)和飲食控制仍血糖不佳的2型糖尿病患者。

       眾所周知，2型糖尿病用藥市場一直是一個(gè)成熟擁擠的賽道，在Steglatro獲批之前，已有強(qiáng)生的 Invokana、阿斯利康的 Farxiga 和勃林格殷格翰以及禮來的 Jardiance 等其他 SGLT2 治療藥物進(jìn)入市場，并已成熟商業(yè)化。2020 年這些藥品達(dá)到了61.5 億美元的總銷售額，而預(yù)計(jì)2022年銷售10.9 億美元的Steglatro，2020年業(yè)績卻未被披露，意味著不盡如意。

       默沙東和輝瑞試圖通過價(jià)格競爭脫穎而出，將 Steglatro 及其 Segluromet 組合的定價(jià)定為 8.94 美元/天，而 Jardiance 為 13 美元/天，F(xiàn)arxiga 為 11.57 美元/天，優(yōu)勢并未凸顯。 

       此外，在Vertis CV 試驗(yàn)中Steglatro 錯(cuò)過所有次要終點(diǎn)，該藥物沒有延長心血管死亡或因心力衰竭住院的時(shí)間，也沒有預(yù)防腎 臟問題，再次落后強(qiáng)生與阿斯利康等的同類產(chǎn)品。

       Amarin：Vascepa  

       Vascepa常被簡稱為魚油藥，是一種來自魚類，經(jīng)過復(fù)雜工藝生產(chǎn)的單分子處方產(chǎn)品，由以乙酯形式的ω-3脂肪酸組成（通常叫做EPA），是一種經(jīng)過FDA認(rèn)定的新化學(xué)實(shí)體。2012年首 次獲批用于降低甘油三酸酯水平，時(shí)隔7年后，2019年12月獲批降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。寄希望于迎來新的業(yè)績?cè)鲩L點(diǎn)。

       但看似轉(zhuǎn)變性的批準(zhǔn)，將成為業(yè)績新的引擎之后；Vascepa被美國內(nèi)華達(dá)州地區(qū)法院裁定其關(guān)鍵專利無效，盡管Amarin辯稱REDUCE-IT臨床研究顯示出的顯著療效證明了專利的合理性，然而法院并不買賬。并且隨著上訴失敗，Amarin危機(jī)四伏，仿制藥也在逼近，總部位于倫敦的 Hikma 推出的 Vascepa 仿制藥已于2020年5月獲FDA批準(zhǔn)上市。

       Leerink 分析師估計(jì)，到 2023 年，Vascepa 的銷售額可能會(huì)下降 6% 至 22%，具體取決于 Amarin 新戰(zhàn)略的成功以及 Vascepa 將在美國面臨的仿制藥競爭的程度。  

       適應(yīng)癥擴(kuò)大遇阻

       市場拓展有限

       盡管上市后，階段性取得客觀的銷售業(yè)績。但是單一的適應(yīng)癥畢竟市場有限，唯有不斷激發(fā)潛力，拓展新的適應(yīng)癥方能更受青睞。禮來的Lartruvo 和Intercept 的Ocaliva 就因擴(kuò)大適應(yīng)癥失敗而遭業(yè)績滑鐵盧。 

       禮來：Lartruvo  

       Lartruvo是人源IgG1單克隆抗體，對(duì)人血小板衍生生長因子受體-α (PDGFRα)有較高的靶向親和力。Lartruvo由禮來開發(fā)，于2016年10月獲FDA批準(zhǔn)，是40年來，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)的首 個(gè)軟組織肉瘤一線藥物。

       上市后，Lartruvo一直擁有不錯(cuò)的銷售業(yè)績，據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，在上市的第一年，Lartruvo 的銷售額達(dá)到了 2.03億美元。2018 年，銷售額為 3.047 億美元。2019 年，分析師對(duì)Lartruvo 的銷售額預(yù)測為3.745 億美元。

       然而在一個(gè)代號(hào)為ANNOUNCE大型三期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示患者使用Lartruvo后可能沒有任何效果。隨后，F(xiàn)DA 和歐洲藥品管理局鑒于這個(gè)三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，建議停止使用Lartruvo；2019年4月，禮來將其從全球市場撤出，并于同年9月正式向FDA申請(qǐng)撤回Lartruvo。此外，F(xiàn)DA于2020年2月25日撤銷了其批準(zhǔn)。等了40年的明星抗癌藥Lartruvo，就這樣黃了。

       Intercept ：Ocaliva  

       Ocaliva（obeticholic acid，OCA）是Intercept開發(fā)的一款創(chuàng)新藥物法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑，這是一種人類膽汁酸模擬物。于2016年獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者。

       然而在擴(kuò)大適應(yīng)癥方面，Ocaliva作為唯 一一款獲FDA授予治療伴纖維化NASH突破性藥物資格的實(shí)驗(yàn)性藥物，在取得III期臨床數(shù)據(jù)后， FDA多次推遲了對(duì) NASH 藥物的審查，不確定服用該藥后給予患者的益處能抵御風(fēng)險(xiǎn)，這讓 Intercept 重新回到了設(shè)計(jì)階段。

       FDA的拒絕，直接阻斷了Ocaliva的市場拓展，原本被認(rèn)為至少能達(dá)到16億美元、至高能有86億美元的銷售峰值，2020年僅產(chǎn)生了 3.13 億美元的收入。 

       錯(cuò)誤估計(jì)市場

       高昂定價(jià)折戟市場

       藥物開發(fā)商常常因未能獲得有利的報(bào)銷狀態(tài)或錯(cuò)誤估計(jì)市場對(duì)新產(chǎn)品的接受度而陷入困境。藍(lán)鳥生物就是典型。由于其昂貴的基因療法 Zynteglo 在歐洲未能獲得覆蓋，它最近從一家商業(yè)公司轉(zhuǎn)變?yōu)橐患遗R床階段的生物技術(shù)公司。

       藍(lán)鳥生物：Zynteglo 

       Zynteglo 是一種旨在治療血液疾病 β-地中海貧血的基因療法，于2019年5月獲EMA附條件批準(zhǔn)上市；然為改進(jìn)其藥品規(guī)格和制造工藝，藍(lán)鳥生物將其上市時(shí)間推遲到2020年；后又遇新冠疫情，首例患者今年2月才注射成功。

       鑒于β地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病的市場潛力，2019 年初的 Evaluate Pharma 將 Zynteglo 列為年度最有價(jià)值的藥物發(fā)布之一，估計(jì)2024年的銷售額為 18.7 億美元。

       然而推出之路阻礙重重。就在Zynteglo首例接種患者注射同月，在Lenti Globin針對(duì)鐮刀狀細(xì)胞貧血癥(SCD)的臨床研究中，出現(xiàn)了血癌病例；迫使藍(lán)鳥暫停了Lenti Globin的臨床研究和Zynteglo的銷售。后經(jīng)數(shù)據(jù)分析與審評(píng)，認(rèn)為Zynteglo的收益大于風(fēng)險(xiǎn)，才于7月Zynteglo重新恢復(fù)了在市銷售。

       另外，Zynteglo在歐洲的價(jià)格標(biāo)簽高達(dá)157.5萬歐元（約合183萬美元），是繼諾華脊髓性肌萎縮癥基因療法Zolgensma之后全球第二貴藥物，高昂的定價(jià)再次引發(fā)爭議。且未能與歐洲政府達(dá)成有關(guān)Zynteglo售價(jià)的協(xié)議，導(dǎo)致其公司將其撤出歐盟市場；與此同時(shí)有消息稱藍(lán)鳥生物也將撤回Zynteglo在英國的上市申請(qǐng)。如此看來，Zynteglo的推出之路還任重道遠(yuǎn)，短期內(nèi)給予高額的利潤回報(bào)是不可能的。

       此外，有分析人士認(rèn)為如果藍(lán)鳥生物降低該療法在歐洲的費(fèi)用，那么在美國的收費(fèi)也必須降低，如此一來，整個(gè)基因療法領(lǐng)域的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)也將會(huì)面臨崩潰。這應(yīng)該是導(dǎo)致Bluebird Bio撤出歐盟市場的重要原因。

       結(jié)語

       以上10種只是新藥脫軌眾多絆腳石中的一小部分。尤其是在目前me-too類藥品白熱化競爭，first in class和me better面臨著巨大挑戰(zhàn)的中國，或許從cost center（成本中心）變成profit center（利潤中心）是每個(gè)開發(fā)新藥企業(yè)當(dāng)務(wù)之急。

       責(zé)任編輯：三七