近期關(guān)于熱點賽道CD19靶點藥物喜訊不斷。首 個CD19靶向抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，Zynlonta治療惡性淋巴瘤在歐盟進入審查，在中國進入2期臨床。諾華復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤新藥！CD19 CAR-T細胞療法Kymriah在美歐進入審查 ...
悄然間，CD19靶點集齊了ADC、單抗、雙抗、CAR-T四大高手，同臺打擂，熱度比肩PD-1。一起縱觀CD19靶點布局，探討未來發(fā)展之路。
（一）CD19靶點簡介
CD19是表達于B淋巴細胞及濾泡樹突狀細胞的表面蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族成員，位于16號染色體短臂上，分子量約95KD。細胞外有N端及兩個C2-Ig區(qū)，一個跨膜區(qū)，細胞內(nèi)有C端及含9個酪氨酸殘基的高度保守功能區(qū)。
B細胞惡性腫瘤是常見的血液惡性腫瘤，盡管多數(shù)患者對目前的一線治療有反應，但復發(fā)率高、預后差。
近年來，CD19作為B細胞惡性腫瘤免疫治療的分子靶點受到極大的關(guān)注。
首先，CD19只在正常和惡性B細胞表達，幾乎不在其他組織表達。
其次，CD19在B細胞惡性轉(zhuǎn)化過程中不丟失，難治/復發(fā)性病例依然有效。
再次，CD19在造血干細胞和pro-B細胞不表達，治療停止后，B細胞可以得到有效的補充。
憑借這些特點，以CD19為靶點治療血液腫瘤的藥物逐步嶄露頭角，并有望成為主流的臨床治療方法。
（二）CD19藥物一覽
（1）單抗
Viela Bio是一家專注于炎癥和自身免疫性疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物開發(fā)的制藥企業(yè)，總部位于美國馬里蘭州。2020年6月11日，公司的抗CD19單抗Inebilizumab（Uplizna，MEDI-551）獲FDA批準上市，用于治療成人視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 (NMOSD)。國內(nèi)豪森擁有Inebilizumab的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
NMOSD 是一種罕見、嚴重、復發(fā)性的神經(jīng)炎癥性自身免疫疾病，以視神經(jīng)和脊髓的炎性病變?yōu)樘卣鳌?/p>
Inebilizumab 在美國上市基于一項評估 Uplizna 療效和安全性的 N-MOmentum 臨床試驗。該試驗入組 230 位成年患者，其中有 213 名患者呈抗 AQP4 抗體陽性。
為期 197 天的研究顯示，與安慰劑治療組相比，接受 Uplizna 治療的 161 名抗 AQP4 抗體陽性患者的 NMOSD 復發(fā)風險降低了 77％。
Tafasitamab是一款CD19單抗，由Xencor公司基于XmAb蛋白質(zhì)工程平臺開發(fā)，其所包含的XmAb工程化Fc結(jié)構(gòu)域可以通過ADCC和ADCP介導B細胞裂解。
2020年7月，F(xiàn)DA批準Tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療不適合自體造血干細胞移植的成人r/r DLBCL患者。試驗結(jié)果顯示，71名患者接受了治療，ORR達55%（39/71）,其中CR達37%，PR達18%，mDoR達21.7個月。
2021年8月，諾誠健華以3500萬美元的首付款和最高8250萬美元的里程碑費用獲得Tafasitamab在大中華區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)力。
（2）雙抗
靶向CD19的雙抗獲批時間遠早于CD19單抗。
早在2014年，F(xiàn)DA即批準倍林妥莫雙抗用于成人和兒童復發(fā)或難治性前體B細胞ALL患者。
倍林妥莫雙抗（Blincyto，Blinatumomab，倍利妥）是一款雙特異性CD19導向的CD3 T細胞銜接分子，原研為安進公司。
Blincyto一端可以與B細胞表面表達的CD19結(jié)合，另一端可以與T細胞表面表達的CD3結(jié)合。通過連接CD19惡性B淋巴細胞與CD3+T淋巴細胞，Blincyto可介導T細胞對腫瘤細胞的溶解。相對分子量為55KDa。
博納吐單抗的獲批主要基于TOWER試驗，試驗結(jié)果表明，Blincyto相比化療顯著改善r/r B-ALL成年患者的OS（7.7個月VS 4個月），12周完全緩解率為34%VS 16%，持續(xù)緩解時間（DOR）為7.3個月VS4.6個月。
在國內(nèi)，百濟神州擁有Blincyto在中國的權(quán)益。2020年10月31日，百濟神州與安進建立全球腫瘤戰(zhàn)略合作關(guān)系，在中國開發(fā)和商業(yè)化注射用Blincyto。
2020年12月，NMPA附條件批準Blincyto用于治療成人復發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。
（3）CAR-T
目前，全球共6款CAR-T細胞療法獲批上市，其中五款均為CD19 CAR-T。
2021年，我國先后批準了CD19 CAR-T益基利侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液的上市申請。
益基利侖賽注射液是復星凱特從美國Kite Pharma（吉利德科學旗下公司）引進 YESCARTA技術(shù)、并獲授權(quán)在中國進行本地化生產(chǎn)的靶向CD19自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品。
2021年6月，益基利侖賽注射液獲NMPA批準，成為國內(nèi)首 款上市的CAR-T療法，適應癥為復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。
益基利侖賽注射液的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究ZUMA-1的積極數(shù)據(jù)，2017年12月公布的1年隨訪結(jié)果顯示：最 佳總緩解率為82%，完全緩解率達到了54%；2018年12月公布的2年隨訪結(jié)果維中位隨訪27.1個月，仍有39%的受試者持續(xù)緩解，其中37%的受試者持續(xù)完全緩解。2019年12月公布了3年隨訪結(jié)果：中位隨訪時間39.1月，總生存率為47%，中位生存時間達到25.8月。
瑞基奧侖賽注射液是藥明巨諾研發(fā)的一款以CD19抗原為靶點的自體CAR-T療法。
2021年9月1日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準藥明巨諾CAR-T藥物瑞基奧侖賽上市，用于治療復發(fā)/難治大B細胞淋巴瘤。
瑞基奧侖賽注射液的獲批基于RELIANCE試驗，試驗結(jié)果表明，在58例可評估有效性的患者中，ORR達75.9%，CR達51.7%。中位隨訪時間8.9個月， 6個月DOR、PFS和OS分別為60.0%、54.2%和90.8%。
（4）ADC
Loncastuximab Tesirine（Zynlonta）是一款CD19 ADC藥物，2021年4月獲FDA批準上市，適應癥為復發(fā)性或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。是全球第一個也是唯一一個獲批的CD19靶向ADC。
Loncastuximab Tesirine由人源化抗人CD19單克隆抗體通過Linker與吡咯并苯并二氮雜卓（PBD）二聚體細胞毒素偶聯(lián)而成。一旦與表達CD19的細胞結(jié)合，Zynlonta就會被細胞內(nèi)化，隨后釋放出細胞毒素，該毒素能不可逆地與DNA結(jié)合，從而產(chǎn)生阻止DNA鏈分離的強力鏈間交聯(lián)，從而破壞復制等必要的DNA代謝過程，最終導致細胞死亡。
Loncastuximab Tesirine的獲批基于LOTIS 2試驗，試驗結(jié)果表明，Loncastuximab Tesirine3線及以上治療DLBCL的ORR達48.3%，CR達24.8%。不良事件方面，由于不涉及T細胞激活，無CRS和NT**，主要的**為血液**。
在國內(nèi)，ADC Therapeutics和瓴路藥業(yè)于2020年底成立合資公司Overland ADCT BioPharma，共同開發(fā)Loncastuximab Tesirine。2021年3月2日，Loncastuximab Tesirine獲CDE批準臨床，目前處于臨床Ⅰ期。
（三）結(jié)語
CD19是表達于B淋巴細胞及濾泡樹突狀細胞的表面蛋白，憑借其在B細胞表面高表達而在其他細胞表面低表達，以及治療停止后，B細胞可以得到有效補充等優(yōu)點，已成為B細胞淋巴瘤重要的治療靶點。
目前，以CD19為靶點的單抗、雙抗、ADC、CAR-T藥物已相繼上市，為晚期B細胞淋巴瘤患者提供了多種治療手段。但是，在熱鬧研發(fā)的背后，也有觀點認為針對CD19的研發(fā)已過于扎堆，火熱的賽道背后是否是一場泡沫，研發(fā)的同質(zhì)化問題值得深思。
責任編輯：三七
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