11月11日，NMPA 官網(wǎng)顯示亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼（HQP1351）的上市申請(qǐng)（受理號(hào)：CXHS2000038）進(jìn)入在審批階段，預(yù)計(jì)將在近日獲批。這意味著國(guó)內(nèi)首 款針對(duì)BCR-ABL中T315I突變的酪氨酸激酶抑制劑---奧雷巴替尼即將獲批上市！

       圖1.奧雷巴替尼注冊(cè)進(jìn)度，來(lái)源：NMPA官網(wǎng)

       三年前，徐崢主演的電影《我不是藥神》熱映，票房突破30億，獲得電影圈數(shù)十個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，至今豆瓣評(píng)分仍在9分以上；這樣一部叫好又叫座的電影，其劇情是根據(jù)“藥俠”陸勇的真實(shí)故事改編，影片中的“救命藥”---格列寧，在現(xiàn)實(shí)中的原型是格列衛(wèi)（伊馬替尼），它是由瑞士諾華公司開發(fā)的一種酪氨酸激酶抑制劑，于2001年5月10日獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療慢性髓性白血病（CML）和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤等。

       影片引起了極大的社會(huì)關(guān)注度，然而當(dāng)人體對(duì)格列衛(wèi)產(chǎn)生耐藥，是否還有救命藥可用？伴有T315I突變的慢性髓性白血病患者對(duì)格列衛(wèi)、甚至是“二代的格列衛(wèi)”均耐藥，在奧雷巴替尼出現(xiàn)之前，他們長(zhǎng)期面臨著這樣無(wú)藥可醫(yī)治的窘境。

       01

       CML的發(fā)現(xiàn)和耐藥

       早在1840年，慢性髓性白血病首次被發(fā)現(xiàn)；但直到1960年，兩位細(xì)胞遺傳學(xué)家David Hungerford和Peter Nowell聯(lián)合研究確定了該白血病與特定的染色體異常有關(guān)。隨后，Janet Rowley在1973年進(jìn)一步完善了這一發(fā)現(xiàn)。CML的特征是費(fèi)城染色體的存在，9號(hào)和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂之間平衡相互易位[t (9;22) (q34;q11)]，使得9號(hào)染色體上的ABL基因與22號(hào)染色體上的BCR基因融合，得到BCR- ABL1融合基因，該融合基因編碼BCR-ABL癌蛋白。Ph 染色體作為CML的遺傳學(xué)特征，見于90%~95%的CML病例之中，其編碼的蛋白以P210為主。

       與正常的AbL蛋白相比，融合蛋白具有較強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，可促進(jìn)細(xì)胞分裂，降低細(xì)胞對(duì)凋亡信號(hào)的反應(yīng)，延長(zhǎng)細(xì)胞存活時(shí)間，擾亂細(xì)胞正常的信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞惡變，導(dǎo)致白血病的發(fā)生。這些具有高分化能力的干細(xì)胞的持續(xù)增殖有利于產(chǎn)生突變，這些突變可以對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生耐藥，并對(duì)預(yù)后有負(fù)面影響。

       圖2.FDA批準(zhǔn)上市的靶向ATP結(jié)合位點(diǎn)的BCR-ABL抑制劑

       02

       治療手段（針對(duì)BCR-ABL的靶向藥）

       根據(jù)以上的發(fā)病機(jī)制，某些酪氨酸激酶抑制劑 （tyrosine kinase inhibitor，TKI）可抑制 BCR-ABL1的激酶活性，通過靶向BCR-ABL治療達(dá)到持續(xù)緩解的CML患者生存期顯著延長(zhǎng)。BCR-ABL1 結(jié)構(gòu)域上的某些點(diǎn)突變可導(dǎo)致伊馬替尼耐藥，第二代、第三代 BCR-ABL抑制劑 對(duì)大多數(shù)伊馬替尼治療失敗的患者具有良好效果。目前已被證實(shí)的突變位點(diǎn)包括四類 ：P-loop（phosphate-binding loop ；M244、G252、Y253、E255）、gatekeeper 殘基（伊馬替尼結(jié)合位點(diǎn) ；T315、F317）、SH2 結(jié)合區(qū)和 C-lobe（催化域附近的突變 ；M351、F359）、活化 loop（H396）。

       雖然已上市的 BCR-ABL抑制劑可以覆蓋絕大多數(shù)耐藥突變，但 T315I 突變（第315 位蘇氨酸突變?yōu)楫惲涟彼幔┮廊皇悄壳半y以克服的突變之一。

       圖3.Asciminib的國(guó)內(nèi)研發(fā)階段

       03

       針對(duì)T315I突變的治療策略

       T315I 突變又被稱為“gatekeeper 突變”，位于 ATP 結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼和博舒替尼均耐藥。

       普納替尼（ponatinib）是第三代的BCR-ABL抑制劑，對(duì)目前所有的激酶點(diǎn)突變均有效，包括T315I，該藥成為非常重要的臨床選擇。但普納替尼存在安全性擔(dān)憂：在距離普納替尼加速審批還不到1年的時(shí)間（2013年10月31日），F(xiàn)DA 宣布鑒于普納替尼“危及生命的血栓和血管重度狹窄”風(fēng)險(xiǎn)，要求生產(chǎn)商停止其銷售和推廣，這也是首 個(gè)被撤市的小分子激酶抑制劑類抗腫瘤藥。2013年12月20日，由于普納替尼為T315I基因突變型慢性粒細(xì)胞白血病患者的唯一選擇，故FDA在對(duì)其進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估，限制了適應(yīng)證、添加了黑框警示與治療相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成和肝 臟**風(fēng)險(xiǎn)，在安全監(jiān)控下再次批準(zhǔn)其上市。目前普納替尼在國(guó)內(nèi)的最快研發(fā)階段在臨床二期（適應(yīng)癥為慢性髓細(xì)胞白血病等）。如今，奧雷巴替尼即將成為中國(guó)首 個(gè)，全球第二個(gè)獲批上市的三代BCR-ABL抑制劑。

       對(duì)該T315I突變有效的，還有諾華的變構(gòu)抑制劑。2021年10月29日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華的BCR-ABL的變構(gòu)抑制劑Asciminib上市，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。坏歉鶕?jù)藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，目前Asciminib在國(guó)內(nèi)的最快研發(fā)階段是臨床二期，適應(yīng)癥是髓樣白血?。宦运杓?xì)胞白血病的適應(yīng)癥處于臨床一期階段，遠(yuǎn)水難解近渴。

       所幸的是亞盛醫(yī)藥研發(fā)的第三代BCR-ABL抑制劑奧雷巴替尼，針對(duì)T315I突變的髓系白血病加速期及慢性期的適應(yīng)癥即將在國(guó)內(nèi)上市；胃腸道間質(zhì)瘤處于臨床一期。目前，奧雷巴替尼已獲納入CDE優(yōu)先審評(píng)和突破性治療品種。此外，其在美國(guó)已進(jìn)入Ib期臨床研究，還獲得了美國(guó)FDA審評(píng)快速通道及孤兒藥認(rèn)證資格。

       圖4.奧雷巴替尼的國(guó)內(nèi)研發(fā)階段

       圖5.FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的BCR-ABL抑制劑的結(jié)構(gòu)

       04

       從藥物分子與靶蛋白的結(jié)合

       來(lái)分析耐藥機(jī)制

       耐藥的機(jī)制包括BCR-ABL1突變導(dǎo)致的耐藥、非BCR-ABL1突變導(dǎo)致的耐藥等；我們從點(diǎn)突變來(lái)進(jìn)行分析。殘基Thr315與imatinib 形成了氫鍵，而當(dāng) Thr315突變?yōu)檩^大的殘基Ile315, 阻礙了imatinib與abl激酶結(jié)構(gòu)域 ATP 結(jié)合口袋的結(jié)合；其中T315I突變約占所有點(diǎn)突變的25%。突變消除了imatinib與殘基結(jié)合所需關(guān)鍵氫鍵的相互作用，并改變了ATP 結(jié)合口袋的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，導(dǎo)致 iamtinib與該區(qū)域的結(jié)合受到結(jié)構(gòu)性抑制。

       第三代BCR-ABL抑制劑中普納替尼，則不需要與蘇氨酸315殘基形成氫鍵，且分子中的炔烴基可以容納 T315I 側(cè)鏈，避免了與 I315 側(cè)鏈之間的空間位阻沖突。含3個(gè)氮的雙環(huán)骨架占用BCR-ABL的T315I 激酶的腺嘌呤口袋，甲基苯基占據(jù)后面殘基的疏水口袋，三氟甲基苯基緊密結(jié)合由DFG 外構(gòu)象誘導(dǎo)的口袋，而其N-甲基哌嗪基團(tuán)則與ABL 形成2 種廣泛氫鍵。通過與BCR-ABL激酶的疏水位點(diǎn)結(jié)合，造成構(gòu)型失活，而非結(jié)合于活化的ATP 位點(diǎn)，從而能夠避免與野生型BCR-ABL 的T315I 的側(cè)鏈結(jié)合，形成有利于結(jié)合T315I 異亮氨酸突變側(cè)鏈的范德華力，并改變異亮氨酸突變體的空間位阻，達(dá)到抑制T315I 的作用。臨床前的體內(nèi)體外活性數(shù)據(jù)也體現(xiàn)了這一基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的合理性。

       圖6.專利中的部分活性數(shù)據(jù)

       05

       奧雷巴替尼的發(fā)現(xiàn)與潛力

       2010年，現(xiàn)暨南大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)丁克申請(qǐng)的化合物專利中，保護(hù)了一類雜環(huán)炔苯類化合物及其藥用組合物；并公開了該雜環(huán)炔苯類化合物對(duì)各耐藥細(xì)胞株的抑制活性，其中的D824（GZD824、HQP1351）正是現(xiàn)在的奧雷巴替尼，這應(yīng)該是奧雷巴替尼首次披露結(jié)構(gòu)；從圖5可以看出該雜環(huán)炔苯類化合物對(duì)K562（慢性白血病）的抑制效果顯著，其中奧雷巴替尼的IC50達(dá)到0.494 nM,對(duì)MOLT細(xì)胞的抑制在100nM以上；在腫瘤移植模型中能夠顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)；在大鼠藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了該類炔苯環(huán)化合物成藥性非常好。

       圖7.奧雷巴替尼改造策略及預(yù)測(cè)的奧雷巴替尼與Bcr-Abl野生型和突變型的結(jié)合

       在2013年的JMC中，丁克課題組通過骨架躍遷的策略，用1H-吡唑[3,4-b]并吡啶骨架替換普納替尼的咪唑[1,2-b]并吡嗪骨架得到奧雷巴替尼，這樣奧雷巴替尼可以和Met318形成一個(gè)新的氫鍵。奧雷巴替尼對(duì)野生型ABL蛋白激酶的抑制活性與普納替尼相當(dāng)，對(duì)T315I等各種突變體的活性優(yōu)于普納替尼。在細(xì)胞水平上也具有優(yōu)秀的抗腫瘤活性，對(duì)BCR-ABL陽(yáng)性的白血病細(xì)胞株K562和人CML細(xì)胞株的IC50達(dá)到了0.2nmol/L和0.13nmol/L。奧雷巴替尼在大鼠模型中具有良好的口服吸收，生物利用度達(dá)到48.7%，半衰期10.6h。奧雷巴替尼在1.0~20.0 mg/(kg*d)的口服劑量下能夠完全抑制腫瘤生長(zhǎng)。

       圖8.奧雷巴替尼對(duì)野生型和突變型的KIT酶的抑制

       同時(shí)奧雷巴替尼還是一種針對(duì)廣泛突變的KIT激酶的多激酶抑制劑（doi.org/10.1186/s13578-019-0351-6），可用于治療伊馬替尼耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤。在臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥的選擇中，奧雷巴替尼主要靶向突變的BCR-ABL和KIT（胃腸道間質(zhì)瘤相關(guān)），包括T315I。根據(jù)亞盛醫(yī)藥官方披露的信息，奧雷巴替尼治療耐藥性CML、胃腸道間質(zhì)瘤、和費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)均在開展中。

       第63屆ASH年會(huì)的摘要日前剛剛公布，亞盛醫(yī)藥奧雷巴替尼的研究進(jìn)展連續(xù)四年入選ASH口頭報(bào)告。其中奧雷巴替尼治療TKI耐藥的BCR-ABLT315I突變的慢性髓性白血病慢性期和加速期（CML-CP和CML-AP）受試者的關(guān)鍵注冊(cè)II期試驗(yàn)的最新結(jié)果獲壁報(bào)展示。HQP1351-CC201和HQP1351-CC202是在中國(guó)進(jìn)行的開放性、單臂、多中心的關(guān)鍵性注冊(cè)II期臨床研究，分別評(píng)估了奧雷巴替尼對(duì)TKI耐藥（BCR-ABL1T315I突變）的CML-CP和CML-AP成人受試者的安全性和有效性。奧雷巴替尼的使用方式為40 mg口服、隔天給藥、28天為一個(gè)周期。

• 截至2020年8月25日，HQP1351-CC201共入組41例CML-CP患者，其中32例（78%）完成了≥12個(gè)周期，中位隨訪時(shí)間為13（3.1-16.3）個(gè)月。基線時(shí)沒有反應(yīng)的受試者在≥12個(gè)治療周期后，CHR達(dá)到100%。MCyR為75.6%（31/41），CCyR率為68.3%（28/41），MMR為56.1%（23/41）。受試者在第12個(gè)月的PFS率為89.3%, 總生存（OS）率為100%。
• 截至2020年7月27日，HQP1351-CC202共入組23例CML-AP患者，其中14例（61%）完成了≥12個(gè)周期，中位隨訪時(shí)間為13.5（1.4-15.2）個(gè)月?；€時(shí)沒有反應(yīng)的受試者在≥12個(gè)治療周期后，血液學(xué)深度緩解率（MaHR）達(dá)到73.9%（17/23），MCyR為52.2%（12/23），CCyR為47.8%%（11/23），MMR為39.1%（9/23）。受試者在第12個(gè)月的PFS率為74.1%, OS率為91.3%。

       奧雷巴替尼在治療伴有T315I突變的TKI耐藥的CML-CP及CML-AP患者時(shí)，最常見的血液學(xué)**就是血小板減少，而非血液學(xué)**絕大多數(shù)為1~2級(jí)，總體而言患者耐受性良好。且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，緩解率和緩解深度會(huì)進(jìn)一步增加。

       目前，奧雷巴替尼的上市申請(qǐng)（受理號(hào)：CXHS2000038）已進(jìn)入在審批階段，預(yù)計(jì)將在近日獲批，用于治療伴有T315I突變的CML慢性期（CML-CP）及加速期（CML-AP）患者。相信上市后，奧雷巴替尼將打破中國(guó)攜T315I突變耐藥患者的治療瓶頸，解決中國(guó)患者無(wú)藥可用的窘境，并以其卓越的療效和安全性，延續(xù)患者生命。

       圖9.亞盛藥業(yè)logo，來(lái)源：亞盛官網(wǎng)

       而根據(jù)亞盛醫(yī)藥披露的公開信息，該產(chǎn)品的正積極進(jìn)行新適應(yīng)癥的拓展和海外臨床試驗(yàn)。今年3月，奧雷巴替尼已獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥審評(píng)中心（CDE）納入突破性治療品種，用于治療一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥和/或不耐受的慢性期慢性髓性白血病（CP CML）患者。而在美國(guó)，奧雷巴替尼已進(jìn)入Ib期臨床研究，還獲得了美國(guó)FDA授予的審評(píng)快速通道及孤兒藥認(rèn)證資格。我們也繼續(xù)關(guān)注這一產(chǎn)品后續(xù)的表現(xiàn)。

       專欄作家

       星星狐

       藥物化學(xué)背景，曾從事靶點(diǎn)調(diào)研、專利分析與突破、改良新藥方面的工作；現(xiàn)專注于創(chuàng)新藥分子設(shè)計(jì)；熱愛醫(yī)藥行業(yè)，愿與各位同行互相學(xué)習(xí)、進(jìn)步，見證創(chuàng)新藥最好的時(shí)代。

       參考文獻(xiàn)：

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       10，亞盛醫(yī)藥公眾號(hào)：亞盛醫(yī)藥抗耐藥白血病新藥奧雷巴替尼臨床進(jìn)展第四次入選ASH年會(huì)口頭報(bào)告，該品種共三項(xiàng)研究獲選；

       11，藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)；

       12，藥渡系列叢書：盛春泉，李劍著；《藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化》。