慧寶源生物宣布，2021年11月中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)了慧寶源生物于2021年8月18日申請的在研新藥克來夫定（L-FMAU）開展針對慢性乙型肝炎（HBV）的III期臨床研究—標(biāo)志著慧寶源生物正在推進(jìn)的肝病臨床研究獲得又一重要里程碑。
L-FMAU是慧寶源生物自耶魯大學(xué)引進(jìn)并獲得抗乙肝大中華地區(qū)獨(dú)家許可權(quán)，依仗慧寶源生物技術(shù)顧問委員會主任鄭永齊院士（慧寶源生物創(chuàng)始人周驊博士耶魯實(shí)驗(yàn)室導(dǎo)師）及周博士作為參與全球第一款（first-in-class）抗乙肝病毒 藥物拉米夫定研發(fā)人之一，深諳抗乙肝藥物藥理及極限的背景致力把L-FMAU開發(fā)為新一代具功能性治愈潛力的乙肝best-in-class新藥?；蹖氃瓷飯?jiān)持引進(jìn)、吸收、再創(chuàng)新的研究策略，獲得世界頂級學(xué)府耶魯大學(xué)授權(quán)后，繼續(xù)從成藥性及實(shí)用方面深入研究，獲得了新的突破和進(jìn)展。
L-FMAU是耶魯大學(xué)鄭永齊院士實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的人工合成的β-L構(gòu)型核苷類似物，與多數(shù)NAs不同，L-FMAU在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為克來夫定-5’-三磷酸鹽（CLV-TP），并與逆轉(zhuǎn)錄啟動蛋白靶向結(jié)合，非競爭性地抑制HBV復(fù)制，且不被摻入HBV DNA鏈中，并不參與線粒體DNA和細(xì)胞核DNA鏈復(fù)制。因此，L-FMAU與其他NAs的作用機(jī)制不同，對HBV DNA復(fù)制形成病毒基因組的所有過程，包括起始、聚合、延長等各階段都有抑制作用，從而抑制cccDNA形成。
除抑制病毒復(fù)制和降低cccDNA拷貝數(shù)外，慧寶源生物還發(fā)現(xiàn)L-FMAU對肝細(xì)胞免疫相關(guān)基因也有一定的調(diào)節(jié)作用，可以改變細(xì)胞微環(huán)境、重啟機(jī)體自身免疫及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。鑒于L-FMAU抗病毒和免疫重啟雙重調(diào)節(jié)機(jī)制，慧寶源生物設(shè)計(jì)了脈沖給藥方式，以期達(dá)到患者停藥后持續(xù)病毒抑制，乃至部分患者達(dá)到功能性治愈的目的。
L-FMAU主要有如下兩方面的開發(fā)價值：1、可實(shí)現(xiàn)部分患者長期停藥，解決患者長期服藥的依從性問題及長期服用NAs腎功能受損的風(fēng)險；2、脈沖式給藥可在一定程度上充分發(fā)揮其免疫重啟優(yōu)勢及進(jìn)一步的cccDNA/HBsAg清除能力，同時避免和解決L-FMAU長期連續(xù)用藥的劣勢；有望實(shí)現(xiàn)部分患者達(dá)到功能/臨床治愈遠(yuǎn)期目標(biāo)的潛力，給患者提供更優(yōu)的治療方案。
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