為全面掌握中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展，加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)，CDE根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記信息，2021年11月10日，CDE官網(wǎng)發(fā)布了《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》，這是CDE首次對(duì)中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀進(jìn)行了全面匯總分析，本文重點(diǎn)分析了《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》中生物制品登記的藥物臨床試驗(yàn)信息。

       報(bào)告詳細(xì)內(nèi)容可參考：PD-1穩(wěn)占top1靶點(diǎn) | CDE發(fā)布中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告

       PART

       0 1.

       生物制品定義

       在2019年版《藥品管理法》實(shí)施之前，我們常說(shuō)的“生物制品”為抗生素、生化藥品、**藥品、血清、**、血液制品和診斷藥品等藥品的統(tǒng)稱(chēng)，2019年12月1日后，2019年版《藥品管理法》明確將藥品分類(lèi)中藥、化學(xué)藥和生物制品三大類(lèi)，關(guān)于生物制品的定義沿革，筆者梳理了一下：

       (1) 2005年11月03日GMP附錄-《生物制品》（征求意見(jiàn)稿）：

       生物制品是應(yīng)用傳統(tǒng)的或以基因工程（Genetic Engineering）、細(xì)胞工程（Cell Engineering）、蛋白質(zhì)工程（Protein Engineering）、發(fā)酵工程（fermentation Engineering）等生物技術(shù)獲得的微生物（細(xì)菌、病毒、噬菌體、立克次體、寄生蟲(chóng)等）、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料制備，并用于疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。人用生物制品包括細(xì)菌類(lèi)**（含類(lèi)毒素）、病毒類(lèi)**、抗毒素及免疫血清、血液制品、細(xì)胞因子、體內(nèi)及體外診斷制品以及其他活性制劑（包括毒素、抗原、變態(tài)反應(yīng)原、單克隆抗體、重組DNA產(chǎn)品、抗原-抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)制劑等）。

       (2) 2020年12月30日2020版《藥典》三部通則：

       生物制品（Biological Products）指以微生物、細(xì)胞、動(dòng)物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學(xué)技術(shù)制成，用于預(yù)防、治療和診斷人類(lèi)疾病的制劑，如**、血液制品、生物技術(shù)藥物、微生態(tài)制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、診斷制品等。

       PART

       0 2.

       2020年度生物制品注冊(cè)分類(lèi)規(guī)則重大調(diào)整

       生物制品注冊(cè)分類(lèi)三十多年來(lái)經(jīng)歷了從無(wú)到有、從欠缺到不斷完善的發(fā)展歷程。1985年衛(wèi)生部頒布了第一部《新生物制品審批辦法》，首次將新生物制品劃分為四類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)，2020年7月1日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織起草了《藥品注冊(cè)管理辦法》配套文件《生物制品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》，按照產(chǎn)品成熟度不同，分別將預(yù)防用生物制品和治療用生物制品分別分為3個(gè)大類(lèi)，新的注冊(cè)分類(lèi)更加側(cè)重于是否原創(chuàng)，而對(duì)生物制品的類(lèi)型不再區(qū)分。未對(duì)生物制品屬性、制備和處方工藝、劑型、給藥途徑等進(jìn)行分類(lèi)，這樣更方便注冊(cè)申報(bào)。標(biāo)志著我國(guó)生物制品行業(yè)發(fā)展又進(jìn)入新的階段。治療用生物制品注冊(cè)分類(lèi)如下表：

       PART

       0 3.

       2020年度生物制品新藥臨床試驗(yàn)情況

       生物制品新藥605項(xiàng)臨床試驗(yàn)共涉及502個(gè)受理號(hào)（同品種多規(guī)格或關(guān)聯(lián)補(bǔ)充申請(qǐng)受理號(hào)計(jì)1個(gè)），其中治療用生物制品受理號(hào)數(shù)量明顯多于預(yù)防用生物制品，分別為439個(gè)和63個(gè)。注冊(cè)分類(lèi)均以1類(lèi)占比最 大，治療用生物制品占比為65.4（受理號(hào)287個(gè)），預(yù)防用生物制品占比為46.0（受理號(hào)29個(gè)）；其次，治療用生物制品原注冊(cè)分類(lèi)2類(lèi)（14.4）、預(yù)防用生物制品原注冊(cè)分類(lèi)6類(lèi)（17.5）和15類(lèi)（12.7）占比相 對(duì)高于其他注冊(cè)分類(lèi)。各注冊(cè)分類(lèi)情況如下：

       PART

       0 4.

       生物藥創(chuàng)新大時(shí)代大熱之下有多內(nèi)卷？

       《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》對(duì)中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀突出問(wèn)題等進(jìn)行了梳理和分析，中國(guó)新藥臨床試驗(yàn)的數(shù)量和藥物品種的數(shù)量相較以往都大幅增加，目前臨床試驗(yàn)在研的生物創(chuàng)新藥大部分為抗體類(lèi)藥物，且靶點(diǎn)集中度高，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)激烈，PD-1最為典型，該類(lèi)藥物作為開(kāi)啟劃時(shí)代的抗腫瘤神藥，抗腫瘤療效好、安全性高、適應(yīng)癥廣泛，近年創(chuàng)新藥炙手可熱，但從報(bào)告可以看出PD-1新藥研究已然已是過(guò)度重復(fù)，同質(zhì)化嚴(yán)重，以作用靶點(diǎn)分析如下：

       (1) 《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》表明生物創(chuàng)新藥領(lǐng)域已經(jīng)出現(xiàn)的“內(nèi)卷”，PD-1到底有多火？從《報(bào)告》數(shù)據(jù)分析，登記臨床試驗(yàn)的藥物品種的前10位靶點(diǎn)分別為PD-1、CYP51A1、VEGFR、PD-L1等，且品種數(shù)量分別多達(dá)75項(xiàng)、53項(xiàng)、50項(xiàng)、43項(xiàng)；前10位靶點(diǎn)中有9個(gè)靶點(diǎn)的藥物適應(yīng)癥領(lǐng)域集中在同一適應(yīng)癥領(lǐng)域，其中7個(gè)靶點(diǎn)的藥物品種的適應(yīng)癥超過(guò)90的占比集中在抗腫瘤領(lǐng)域，如下圖：

       (2) 臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的前10位靶點(diǎn)也主要集中在為PD-1等，其中PD-1、VEGFR、PD-L1等靶點(diǎn)的品種開(kāi)展的臨床試驗(yàn)均超過(guò)60多項(xiàng)，PD-1靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)的數(shù)量將近100項(xiàng)；另外，6個(gè)靶點(diǎn)的藥物臨床試驗(yàn)中I期的占比均超過(guò)40%，II期臨床試驗(yàn)在各靶點(diǎn)中的占比均不高，而PD-1、VEGFR、PD-L1等靶點(diǎn)的開(kāi)展的臨床試驗(yàn)III期均高達(dá)20項(xiàng)，如下圖：

       PD-1系列藥物內(nèi)卷也不過(guò)是國(guó)內(nèi)藥企研發(fā)同質(zhì)化的一個(gè)縮影，有限的臨床資源被浪費(fèi)在大量重復(fù)的研發(fā)項(xiàng)目，因此，CDE于2021年7月2日首次發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿），提出需要以患者利益為中心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，以上市為目標(biāo)，但不能以上市為終點(diǎn)，注重患者全生命周期管理，使藥品最 大限度地發(fā)揮益處。旨在讓那些不敢用最 佳治療方法來(lái)做對(duì)照的產(chǎn)品知難而退，把有效的資源全部集中到最好的產(chǎn)品研發(fā)上去，給內(nèi)卷的生物醫(yī)藥領(lǐng)域清熱敗火。

       后續(xù)CDE將按年度報(bào)告新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)情況，以中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)登記數(shù)據(jù)為依托，聚焦監(jiān)管創(chuàng)新，提高監(jiān)管效能，在推動(dòng)藥品監(jiān)管能力現(xiàn)代化中加強(qiáng)與業(yè)界溝通交流，增加信息透明度，助推中國(guó)新藥臨床試驗(yàn)高質(zhì)量健康發(fā)展。

       參考文獻(xiàn)

       [1] www.cde.org.cn

       專(zhuān)欄作者：滴水司南

       生物醫(yī)藥高級(jí)工程師、執(zhí)業(yè)藥師，自媒體時(shí)代的藥政法規(guī)搬運(yùn)工，堅(jiān)定終身學(xué)習(xí)的目標(biāo)，堅(jiān)持學(xué)用結(jié)合，努力做到知行合一。