2022年伊始，恒瑞醫(yī)藥喜迎兩款創(chuàng)新藥上市，分別是羥乙磺酸達(dá)爾西利片和脯氨酸恒格列凈片，至此，恒瑞醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)上市的創(chuàng)新藥已增至十款。達(dá)爾西利是首 個(gè)中國(guó)原研的CDK4/6抑制劑，本次獲批的適應(yīng)癥為聯(lián)合氟維司群用于激素受體（HR）陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

       CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌治療的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)成為激素受體陽(yáng)性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，大量臨床研究以及真實(shí)世界研究均顯示，超過90%的ER+、HER2-乳腺癌患者可以從該治療方案中獲益。目前，我國(guó)已有三款CDK4/6抑制劑獲批上市，包括恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利、輝瑞的哌柏西利和禮來的阿貝西利，其中，阿貝西利已率先納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

       1、CDK4/6通路簡(jiǎn)述

       細(xì)胞周期（Cell Cycle）是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程。細(xì)胞周期一般包括GO（靜止期）、G1（DNA合成前期）、S期（合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（細(xì)胞分裂期）。通常，阻止細(xì)胞進(jìn)行異常復(fù)制主要有三個(gè)檢查點(diǎn)，分別是G1/S檢查點(diǎn)、G2/M檢查點(diǎn)和有絲分裂中-后期檢查點(diǎn)。其中，G1/S檢查點(diǎn)又稱起始點(diǎn)，細(xì)胞內(nèi)外的各種信號(hào)在此整合。

       圖：細(xì)胞周期示意圖

       CDK（Cyclin-dependent Kinase）全稱為“細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶”，是一種調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的關(guān)鍵因子。CDK4/6即細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6，CDK4和CDK6均能與D 型細(xì)胞周期蛋白（cyclinD）的3種亞型結(jié)合。在促有絲分裂信號(hào)的誘導(dǎo)下，cyclinD與CDK4/6結(jié)合形成復(fù)合物，促使抑癌基因Rb磷酸化，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子E2F從Rb-E2F復(fù)合物解離，激活基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。

       在腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞周期的紊亂是一大特征。CDK4/6在許多惡性腫瘤尤其是雌激素受體（ER+）陽(yáng)性的乳腺癌中過度表達(dá)，表現(xiàn)出顯著活性，促使癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散。CDK4/6抑制劑通過抑制CDK4/6的活性，阻斷細(xì)胞從G1期到S期的進(jìn)程，降低腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞異常復(fù)制。在多份乳腺癌診療指南中，均將CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的證據(jù)級(jí)別提升為Ⅰ級(jí)，推薦其在HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用。

       圖：

       2、全球上市CDK4/6抑制劑一覽

       放眼全球，目前已有五款CDK4/6抑制劑獲批上市，分別是哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利、曲拉西利和達(dá)爾西利。其中，哌柏西利、阿貝西利和達(dá)爾西利已在國(guó)內(nèi)獲批上市，諾華和先聲藥業(yè)已于2021年向NMPA遞交了瑞波西利和曲拉西利的上市申請(qǐng)。

       （1）哌柏西利（Palbociclib）是全球首 款CDK4/6抑制劑，由輝瑞原研。2015年，F(xiàn)DA通過快速審批程序批準(zhǔn)哌柏西利上市，聯(lián)合來曲唑治療ER+、HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌患者。在之后的數(shù)年，輝瑞持續(xù)拓展了哌柏西利的適應(yīng)癥，如在2019年新增與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療HR+、HER2-男性乳腺癌患者的初始內(nèi)分泌治療。

       憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)及不斷擴(kuò)大的適應(yīng)癥，哌柏西利銷售額持續(xù)增長(zhǎng)，2020年實(shí)現(xiàn)銷售額53.92億美元，同比增長(zhǎng)8.68%。但隨著阿貝西利等CDK4/6抑制劑的上市，哌柏西利增速正在放緩。此外，哌柏西利的專利將于2023年到期，盡管目前已有包括齊魯制藥在內(nèi)的哌柏西利仿制藥獲批上市，但尚不能展開銷售，但考慮到專利懸崖的逼近，低價(jià)的仿制藥無疑將會(huì)對(duì)市場(chǎng)帶來巨大的變數(shù)。

       圖：哌柏西利全球銷售額及增速（億美元）

       數(shù)據(jù)來源：輝瑞財(cái)報(bào)

       2018年7月，哌柏西利獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)用作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+，HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療。盡管上市已超過3年，但哌柏西利并未納入國(guó)家醫(yī)保目錄，考慮到阿貝西利納入2021年國(guó)家醫(yī)保目錄，預(yù)計(jì)將對(duì)哌柏西利的國(guó)內(nèi)銷售額造成一定沖擊。

       （2）瑞波西利由諾華研發(fā)，2017年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療HR+、HER2-的乳腺癌患者。2020年，瑞波西利實(shí)現(xiàn)銷售額6.87億美元，同比增長(zhǎng)43.1%。2021年10月22日，諾華向NMPA遞交了瑞波西利的上市申請(qǐng)。

       （3）阿貝西利（Abemaciclib）由禮來研發(fā)，于2017年9月獲FDA批準(zhǔn)上市。2020年12月，阿貝西利獲NMPA批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為與芳香酶抑制劑聯(lián)用治療ER+、HER2-女性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療，或與氟維司群聯(lián)用治療晚期或轉(zhuǎn)移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。臨床研究顯示，阿貝西利聯(lián)合芳香酶抑制劑治療乳腺癌的中位無進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于芳香酶抑制劑組（28.18m VS 14.76m）。

       阿貝西利上市后，銷售額一路突飛猛進(jìn)，2020年實(shí)現(xiàn)銷售額9.13億美元，已反超諾華的瑞波西利。盡管與哌柏西利50億美元的市場(chǎng)規(guī)模仍存在較大差距，但2020年高達(dá)57%的增速令投資者十分欣慰。此外，在2021年底的醫(yī)保談判中，阿貝西利成功納入醫(yī)保，成為首 款納入醫(yī)保目錄的CDK4/6抑制劑。

       圖：阿貝西利全球銷售額及增速（億美元）

       數(shù)據(jù)來源：禮來財(cái)報(bào)

       （4）曲拉西利（Trilaciclib）由G1 Therapeutics研發(fā)，是全球同類首 款旨在改善癌癥患者化療預(yù)后的創(chuàng)新產(chǎn)品。2021年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Trilaciclib用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，在接受含鉑/依托泊苷的化療方案或含拓?fù)涮婵档幕煼桨钢敖o藥，以降低化療誘導(dǎo)的骨髓抑制的發(fā)生率。

       2020年8月，先聲藥業(yè)與G1Therapeutics達(dá)成授權(quán)協(xié)議，以1400萬(wàn)美元的首付款和至多1.56億美元的里程碑費(fèi)用獲得Trilaciclib在大中華地區(qū)所有適應(yīng)癥的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2021年11月，先聲藥業(yè)向NMPA遞交了骨髓保護(hù)創(chuàng)新藥曲拉西利的上市許可申請(qǐng)（NDA）并獲得受理。

       （5）達(dá)爾西利由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)，于2021年12月31日獲批上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合氟維司群用于激素受體（HR）陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

       3、我國(guó)CDK4/6抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局分析

       目前，我國(guó)已陸續(xù)上市三款CDK4/6抑制劑，分別是哌柏西利、阿貝西利及達(dá)爾西利。從上市時(shí)間的角度分析，哌柏西利于2018年上市，充分享有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。從價(jià)格的角度，阿貝西利成功納入2021年國(guó)家醫(yī)保目錄，在政策的扶持下有望享受藥品進(jìn)院的紅利和新增患者數(shù)量的提升，快速開拓市場(chǎng)。而隨著阿貝西利納入醫(yī)保，CDK4/6抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局有望發(fā)生改變，或?qū)⒌贡七甙匚骼M(jìn)一步降價(jià)?；厥?021年，隨著阿貝西利的上市，輝瑞迅速調(diào)整了哌柏西利的市場(chǎng)策略，對(duì)哌柏西利價(jià)格實(shí)施了腰斬，借此鞏固市場(chǎng)空間。對(duì)此，筆者認(rèn)為，在2022年的醫(yī)保談判中，輝瑞和恒瑞將使出渾身解數(shù)，將旗下CDK4/6抑制劑納入醫(yī)保。

       除了創(chuàng)新藥間的競(jìng)爭(zhēng)外，仿制藥的入局或?qū)⒔oCDK4/6賽道帶來巨大的變數(shù)。哌柏西利的專利將于2023年到期，齊魯制藥的哌柏西利仿制藥已于2020年12月獲批上市，正摩拳擦掌、期盼哌柏西利專利懸崖到來之際。而面對(duì)低價(jià)的仿制藥沖擊，創(chuàng)新藥往往陷入十分被動(dòng)的局面?？紤]到目前國(guó)內(nèi)已有超過十家企業(yè)布局了哌柏西利仿制藥，未來1-2年我國(guó)將迎來國(guó)產(chǎn)哌柏西利上市的浪潮，而大批仿制藥上市的最終結(jié)果便是帶量采購(gòu)政策的調(diào)控。因此，對(duì)于CDK4/6賽道而言，在研發(fā)和商業(yè)化階段加速加速再加速，無疑是企業(yè)關(guān)鍵的生存之道。