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CPHI制藥在線 資訊 首 款國(guó)產(chǎn)CDK4/6抑制劑上市 混戰(zhàn)一觸即發(fā)!

首 款國(guó)產(chǎn)CDK4/6抑制劑上市 混戰(zhàn)一觸即發(fā)!

作者:湯泰萌  來源:新浪醫(yī)藥新聞
  2022-01-05
2022年伊始,恒瑞醫(yī)藥喜迎兩款創(chuàng)新藥上市,分別是羥乙磺酸達(dá)爾西利片和脯氨酸恒格列凈片,至此,恒瑞醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)上市的創(chuàng)新藥已增至十款。

       2022年伊始,恒瑞醫(yī)藥喜迎兩款創(chuàng)新藥上市,分別是羥乙磺酸達(dá)爾西利片和脯氨酸恒格列凈片,至此,恒瑞醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)上市的創(chuàng)新藥已增至十款。達(dá)爾西利是首 個(gè)中國(guó)原研的CDK4/6抑制劑,本次獲批的適應(yīng)癥為聯(lián)合氟維司群用于激素受體(HR)陽(yáng)性,人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性的經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

       CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌治療的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)成為激素受體陽(yáng)性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法,大量臨床研究以及真實(shí)世界研究均顯示,超過90%的ER+、HER2-乳腺癌患者可以從該治療方案中獲益。目前,我國(guó)已有三款CDK4/6抑制劑獲批上市,包括恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利、輝瑞的哌柏西利和禮來的阿貝西利,其中,阿貝西利已率先納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

       1、CDK4/6通路簡(jiǎn)述

       細(xì)胞周期(Cell Cycle)是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程。細(xì)胞周期一般包括GO(靜止期)、G1(DNA合成前期)、S期(合成期)、G2期(DNA合成后期)和M期(細(xì)胞分裂期)。通常,阻止細(xì)胞進(jìn)行異常復(fù)制主要有三個(gè)檢查點(diǎn),分別是G1/S檢查點(diǎn)、G2/M檢查點(diǎn)和有絲分裂中-后期檢查點(diǎn)。其中,G1/S檢查點(diǎn)又稱起始點(diǎn),細(xì)胞內(nèi)外的各種信號(hào)在此整合。

       圖:細(xì)胞周期示意圖

細(xì)胞周期示意圖

       CDK(Cyclin-dependent Kinase)全稱為“細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶”,是一種調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的關(guān)鍵因子。CDK4/6即細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6,CDK4和CDK6均能與D 型細(xì)胞周期蛋白(cyclinD)的3種亞型結(jié)合。在促有絲分裂信號(hào)的誘導(dǎo)下,cyclinD與CDK4/6結(jié)合形成復(fù)合物,促使抑癌基因Rb磷酸化,導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子E2F從Rb-E2F復(fù)合物解離,激活基因轉(zhuǎn)錄,使細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。

       在腫瘤細(xì)胞中,細(xì)胞周期的紊亂是一大特征。CDK4/6在許多惡性腫瘤尤其是雌激素受體(ER+)陽(yáng)性的乳腺癌中過度表達(dá),表現(xiàn)出顯著活性,促使癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散。CDK4/6抑制劑通過抑制CDK4/6的活性,阻斷細(xì)胞從G1期到S期的進(jìn)程,降低腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞增殖,抑制細(xì)胞異常復(fù)制。在多份乳腺癌診療指南中,均將CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的證據(jù)級(jí)別提升為Ⅰ級(jí),推薦其在HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用。

       圖:CDK4/6通路

 

       2、全球上市CDK4/6抑制劑一覽

       放眼全球,目前已有五款CDK4/6抑制劑獲批上市,分別是哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利、曲拉西利和達(dá)爾西利。其中,哌柏西利、阿貝西利和達(dá)爾西利已在國(guó)內(nèi)獲批上市,諾華和先聲藥業(yè)已于2021年向NMPA遞交了瑞波西利和曲拉西利的上市申請(qǐng)。

全球上市CDK4/6抑制劑一覽

       (1)哌柏西利(Palbociclib)是全球首 款CDK4/6抑制劑,由輝瑞原研。2015年,F(xiàn)DA通過快速審批程序批準(zhǔn)哌柏西利上市,聯(lián)合來曲唑治療ER+、HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌患者。在之后的數(shù)年,輝瑞持續(xù)拓展了哌柏西利的適應(yīng)癥,如在2019年新增與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療HR+、HER2-男性乳腺癌患者的初始內(nèi)分泌治療。

       憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)及不斷擴(kuò)大的適應(yīng)癥,哌柏西利銷售額持續(xù)增長(zhǎng),2020年實(shí)現(xiàn)銷售額53.92億美元,同比增長(zhǎng)8.68%。但隨著阿貝西利等CDK4/6抑制劑的上市,哌柏西利增速正在放緩。此外,哌柏西利的專利將于2023年到期,盡管目前已有包括齊魯制藥在內(nèi)的哌柏西利仿制藥獲批上市,但尚不能展開銷售,但考慮到專利懸崖的逼近,低價(jià)的仿制藥無疑將會(huì)對(duì)市場(chǎng)帶來巨大的變數(shù)。

       圖:哌柏西利全球銷售額及增速(億美元)

哌柏西利全球銷售額及增速

       數(shù)據(jù)來源:輝瑞財(cái)報(bào)

       2018年7月,哌柏西利獲NMPA批準(zhǔn)上市,用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)用作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+,HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療。盡管上市已超過3年,但哌柏西利并未納入國(guó)家醫(yī)保目錄,考慮到阿貝西利納入2021年國(guó)家醫(yī)保目錄,預(yù)計(jì)將對(duì)哌柏西利的國(guó)內(nèi)銷售額造成一定沖擊。

       (2)瑞波西利由諾華研發(fā),2017年3月獲FDA批準(zhǔn)上市,用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療HR+、HER2-的乳腺癌患者。2020年,瑞波西利實(shí)現(xiàn)銷售額6.87億美元,同比增長(zhǎng)43.1%。2021年10月22日,諾華向NMPA遞交了瑞波西利的上市申請(qǐng)。

       (3)阿貝西利(Abemaciclib)由禮來研發(fā),于2017年9月獲FDA批準(zhǔn)上市。2020年12月,阿貝西利獲NMPA批準(zhǔn),適應(yīng)癥為與芳香酶抑制劑聯(lián)用治療ER+、HER2-女性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療,或與氟維司群聯(lián)用治療晚期或轉(zhuǎn)移性HR+,HER2-女性乳腺癌患者。臨床研究顯示,阿貝西利聯(lián)合芳香酶抑制劑治療乳腺癌的中位無進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于芳香酶抑制劑組(28.18m VS 14.76m)。

       阿貝西利上市后,銷售額一路突飛猛進(jìn),2020年實(shí)現(xiàn)銷售額9.13億美元,已反超諾華的瑞波西利。盡管與哌柏西利50億美元的市場(chǎng)規(guī)模仍存在較大差距,但2020年高達(dá)57%的增速令投資者十分欣慰。此外,在2021年底的醫(yī)保談判中,阿貝西利成功納入醫(yī)保,成為首 款納入醫(yī)保目錄的CDK4/6抑制劑。

       圖:阿貝西利全球銷售額及增速(億美元)

阿貝西利全球銷售額及增速

       數(shù)據(jù)來源:禮來財(cái)報(bào)

       (4)曲拉西利(Trilaciclib)由G1 Therapeutics研發(fā),是全球同類首 款旨在改善癌癥患者化療預(yù)后的創(chuàng)新產(chǎn)品。2021年2月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Trilaciclib用于廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)成人患者,在接受含鉑/依托泊苷的化療方案或含拓?fù)涮婵档幕煼桨钢敖o藥,以降低化療誘導(dǎo)的骨髓抑制的發(fā)生率。

       2020年8月,先聲藥業(yè)與G1Therapeutics達(dá)成授權(quán)協(xié)議,以1400萬(wàn)美元的首付款和至多1.56億美元的里程碑費(fèi)用獲得Trilaciclib在大中華地區(qū)所有適應(yīng)癥的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2021年11月,先聲藥業(yè)向NMPA遞交了骨髓保護(hù)創(chuàng)新藥曲拉西利的上市許可申請(qǐng)(NDA)并獲得受理。

       (5)達(dá)爾西利由恒瑞醫(yī)藥研發(fā),于2021年12月31日獲批上市,適應(yīng)癥為聯(lián)合氟維司群用于激素受體(HR)陽(yáng)性,人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性的經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

       3、我國(guó)CDK4/6抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局分析

       目前,我國(guó)已陸續(xù)上市三款CDK4/6抑制劑,分別是哌柏西利、阿貝西利及達(dá)爾西利。從上市時(shí)間的角度分析,哌柏西利于2018年上市,充分享有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。從價(jià)格的角度,阿貝西利成功納入2021年國(guó)家醫(yī)保目錄,在政策的扶持下有望享受藥品進(jìn)院的紅利和新增患者數(shù)量的提升,快速開拓市場(chǎng)。而隨著阿貝西利納入醫(yī)保,CDK4/6抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局有望發(fā)生改變,或?qū)⒌贡七甙匚骼M(jìn)一步降價(jià)?;厥?021年,隨著阿貝西利的上市,輝瑞迅速調(diào)整了哌柏西利的市場(chǎng)策略,對(duì)哌柏西利價(jià)格實(shí)施了腰斬,借此鞏固市場(chǎng)空間。對(duì)此,筆者認(rèn)為,在2022年的醫(yī)保談判中,輝瑞和恒瑞將使出渾身解數(shù),將旗下CDK4/6抑制劑納入醫(yī)保。

       除了創(chuàng)新藥間的競(jìng)爭(zhēng)外,仿制藥的入局或?qū)⒔oCDK4/6賽道帶來巨大的變數(shù)。哌柏西利的專利將于2023年到期,齊魯制藥的哌柏西利仿制藥已于2020年12月獲批上市,正摩拳擦掌、期盼哌柏西利專利懸崖到來之際。而面對(duì)低價(jià)的仿制藥沖擊,創(chuàng)新藥往往陷入十分被動(dòng)的局面??紤]到目前國(guó)內(nèi)已有超過十家企業(yè)布局了哌柏西利仿制藥,未來1-2年我國(guó)將迎來國(guó)產(chǎn)哌柏西利上市的浪潮,而大批仿制藥上市的最終結(jié)果便是帶量采購(gòu)政策的調(diào)控。因此,對(duì)于CDK4/6賽道而言,在研發(fā)和商業(yè)化階段加速加速再加速,無疑是企業(yè)關(guān)鍵的生存之道。

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