1月6日，禮來(lái)制藥宣布國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)抗腫瘤新藥阿貝西利片Abemaciclib（商品名：唯擇）的新適應(yīng)證。即阿貝西利片聯(lián)合內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑），作為輔助治療適用于激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性、淋巴結(jié)陽(yáng)性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者。

       PART.  01

       乳腺癌和CDK4/6抑制劑

       乳腺癌，女性最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已經(jīng)成為全球第一大癌癥。在中國(guó)，2020年乳腺癌僅新發(fā)數(shù)量就約為42萬(wàn)。據(jù)流行病學(xué)研究顯示，乳腺癌的發(fā)病率正在逐漸上升，雖然40-50歲為發(fā)病高峰期，但其發(fā)病年齡也在逐漸提前。

       此前一直根據(jù)乳腺癌表達(dá)的激素受體（HR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）水平的不同，將乳腺癌分為不同亞型。但在《柳葉刀·腫瘤》上刊登的一篇有關(guān)乳腺癌HER2表達(dá)分類的文章，表明“臨床上劃分為HER2陰性的乳腺癌患者有不同的生物學(xué)和臨床病理特征，對(duì)治療的敏感性，以及生存預(yù)后方面也存在明顯差別。”這其實(shí)也給臨床治療帶來(lái)一定難度。

       雖然根據(jù)最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，乳腺癌的死亡率下降逐年放緩，但其遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)并未顯著下降。激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HER2-)乳腺癌約占總體乳腺癌的70%，為最常見的亞型，病理完全緩解率（pCR）較低，小于20%。而且，在確診的HR+, HER2-早期乳腺癌的人群中，約30%的患者有癌癥復(fù)發(fā)乃至進(jìn)展為不可治愈的轉(zhuǎn)移癌的風(fēng)險(xiǎn)。

       而多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，CDK4/6抑制劑聯(lián)合ET可明顯改善激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HER2-)的晚期乳腺癌患者的預(yù)后。此前，有關(guān)CDK4/6抑制劑是否可以通過(guò)早期乳腺癌患者的輔助治療來(lái)進(jìn)一步改善高危患者的晚期預(yù)后，還具有爭(zhēng)議性。但此次禮來(lái)制藥阿貝西利片的新適應(yīng)證通過(guò)批準(zhǔn)，證實(shí)了CDK4/6抑制劑聯(lián)合ET輔助治療可以改善HR+、HER2-高危早期乳腺患者的IDFS。

       CDK4/6，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6，是有絲分裂過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子之一，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展都有密切的關(guān)系。有絲分裂信號(hào)通過(guò)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機(jī)制，會(huì)引起下游cyclin D1、CDK4/6形成、激活復(fù)合物，從而引起一系列反應(yīng)。cyclin D1也是CDK4/6通路中重要的一環(huán)，而大多數(shù)乳腺癌中都會(huì)有cyclin D1蛋白過(guò)表達(dá)的現(xiàn)象。當(dāng)cyclin D1過(guò)表達(dá)，CDK4/6的活性也會(huì)增加，從而導(dǎo)致下游細(xì)胞周期調(diào)控異?；罱K導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。

       CDK抑制劑包括人體內(nèi)INK4家族和CIP/KIP家族蛋白。其中INK4蛋白家族包括p16INK4A、p15INK4B、p18INK4C和p19INK4D，CIP/KIP蛋白家族包括p27KIP1、p21CIP1和p57KIP2。人工合成抑制劑人工合成抑制劑Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib便是目前FDA批準(zhǔn)的3種CDK4/6抑制劑。

       除了阿貝西利Abemaciclib、帕博西尼Palbociclib和瑞博西林Ribociclib也被作為乳腺癌的治療藥物，Palbociclib或Ribociclib與來(lái)曲唑聯(lián)用，是治療乳腺癌的一線治療方案。

       PART. 02

       關(guān)于阿貝西利片Abemaciclib

       阿貝西利片——一種口服細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4/6）抑制劑，2017年9月28日FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為已經(jīng)聯(lián)合氟維司群二線治療接受過(guò)內(nèi)分泌療法后疾病進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性(HR+)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HER2-)晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，或單藥治療接受過(guò)內(nèi)分泌療法和化療后疾病進(jìn)展的HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       2018年2月，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)阿貝西利片聯(lián)合芳香酶抑制劑，作為一種初始內(nèi)分泌療法用于HR+、HER2-絕經(jīng)后女性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。而1月16日經(jīng)NMPA 批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥，也成為了國(guó)內(nèi)首 個(gè)且唯一一款被批準(zhǔn)用于早期乳腺癌的CDK4/6抑制劑。

       此次新適應(yīng)證的批準(zhǔn)，則是基于一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)——monarchE的研究結(jié)果。該研究旨在驗(yàn)證阿貝西利聯(lián)合ET治療，相較ET治療對(duì)于HR+, HER2-高危早期乳腺癌患者的療效和安全性。該研究共從38個(gè)國(guó)家603個(gè)中心入組了5637例患者，其中包括501例中國(guó)患者，研究對(duì)象為HR+、HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性的早期乳腺癌成年男性和女性。所有患者被隨機(jī)化（1:1）接受為期兩年的阿貝西利150mg與標(biāo)準(zhǔn)ET治療或單純標(biāo)準(zhǔn)ET治療。主要終點(diǎn)是 ITT 人群（隊(duì)列 1 和 2）中的無(wú)侵襲性無(wú)病生存期（IDFS），次要終點(diǎn)是高 Ki-67 評(píng)分患者（在 ITT 人群和隊(duì)列 1 人群中）的 IDFS、無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期（DRFS）、總生存期和安全性。

       根據(jù)研究結(jié)果顯示，阿貝西利和ET聯(lián)合治療，可以顯著改善HR+、HER2-高危早期乳腺癌患者的無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存率（IDFS）。在HR+、HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者中，與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療相比，阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療顯著降低高危早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)37%（HR 0.63，95%CI 0.49-0.80，p=0.0002），3年無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存（IDFS）率絕 對(duì)獲益達(dá)7.1%；同時(shí)，阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療也顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)40%（HR 0.60，95%CI 0.46-0.79，p=0.0002），3年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（DRFS）率絕 對(duì)獲益達(dá)5.2%。

       PART. 03

       結(jié)語(yǔ)與展望

       其實(shí)在2021年10月，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)阿貝西利有關(guān)早期乳腺癌患者的輔助治療，此次NMPA批準(zhǔn)，對(duì)國(guó)內(nèi)患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)福音。雖然與Palbociclib和Ribociclib相比，阿貝西林對(duì)CDK4/6的抑制性僅為CDK9的9倍，但在藥物活性上卻并不受PIK3CA的突變影響，在其他腫瘤方面也有潛在意義。

       隨著CDK4/6抑制劑在高危早期乳腺癌中的治療顯示出的作用，精準(zhǔn)診斷分型治療則成為之后的關(guān)鍵所在。

       參考資料：

       1.禮來(lái)制藥官網(wǎng)

       2.C. Louwrens Braal,Elisabeth M. Jongbloed,Saskia M. Wilting, Ron H. J. Mathijssen,Stijn L. W. Koolen,and Agnes Jager.Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib: Similarities and Differences[J].Drugs. 2021; 81(3): 317–331.

       3.N.Harbeck et.Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study[J].Ann Oncol. 2021 Sep 29;S0923-7534(21)04494-X.