4年前，美國(guó)費(fèi)城一家小型生物技術(shù)公司獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，首次采用基因療法治療一種可導(dǎo)致失明的遺傳性視網(wǎng)膜疾病。這標(biāo)志著數(shù)十年來(lái)旨在尋找方法糾正DNA中錯(cuò)誤的相關(guān)研究的一個(gè)重大里程碑。

       從那時(shí)起，全球許多大型制藥公司都投資于基因療法，以及依賴基因改造的細(xì)胞療法。同時(shí)，成立了數(shù)十家新的生物技術(shù)公司，而科學(xué)家們?cè)诨蚓庉嬁茖W(xué)方面也取得了突破性進(jìn)展，這開辟了新的治療可能性。

       但這些進(jìn)步帶來(lái)的信心，也受到了安全性挫折和臨床試驗(yàn)結(jié)果低于預(yù)期的影響。進(jìn)入2022年，該領(lǐng)域的前景依然光明，但相關(guān)公司面臨著關(guān)鍵問(wèn)題，這些問(wèn)題可能決定新基因藥物是否以及多久才能到達(dá)患者手中。

       近日，國(guó)外生物制藥網(wǎng)站Biopharma Dive發(fā)布文章指出，在2022年，基因治療領(lǐng)域?qū)⒚媾R5大重要問(wèn)題。

       1、預(yù)期中的基因治療批準(zhǔn)能促進(jìn)這一領(lǐng)域嗎？

       2017年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Spark Therapeutics（已被羅氏收購(gòu)）眼科基因療法Luxturna，用于治療一種可導(dǎo)致失明的遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD）。這是美國(guó)市場(chǎng)第一款真正意義上的基因療法，標(biāo)志著基因治療時(shí)代的正式來(lái)臨，同時(shí)也點(diǎn)燃了基因治療市場(chǎng)的熱火。

       一年半之后，來(lái)自諾華的脊髓性肌萎縮癥（SMA）基因療法Zolgensma也獲得了里程碑式的監(jiān)管勝利。

       但自那以后，該機(jī)構(gòu)再?zèng)]有批準(zhǔn)任何一款基因療法上市。來(lái)自BioMarin制藥公司和藍(lán)鳥生物（Bluebird）的基因療法出人意料地被拒絕批準(zhǔn)或推遲審查。

       這一情況可能在2022年發(fā)生變化。藍(lán)鳥生物的2款基因療法，分別用于治療B型血友病和一種罕見(jiàn)的腦部疾病，目前正在接受FDA的審查，目標(biāo)決定日期為今年5月和6月。在獲得A型血友病基因治療的更多數(shù)據(jù)后，BioMarin計(jì)劃很快與FDA接洽，重新提交上市申請(qǐng)。其他公司，如CSL Behring和PTC Therapeutics，目前也計(jì)劃在2022年向FDA提交其基因療法的上市申請(qǐng)。

       如果獲得批準(zhǔn)，將會(huì)為相關(guān)制造商提供重要的驗(yàn)證，并擴(kuò)大將基因療法作為一種治療選擇的患者數(shù)量。然而，在生物技術(shù)領(lǐng)域，批準(zhǔn)并不是道路的終點(diǎn)，而是從研究到商業(yè)運(yùn)營(yíng)艱難轉(zhuǎn)型的標(biāo)志。由于預(yù)期價(jià)格高昂，而且圍繞安全性和長(zhǎng)期益處的問(wèn)題仍然懸而未決，新的基因療法可能依然面臨銷售困境。

       2、資金會(huì)源源不斷地涌入嗎？

       2020年，創(chuàng)紀(jì)錄的200億美元流入了基因和細(xì)胞治療開發(fā)商，大大超過(guò)了2018年的最高水平。

       根據(jù)再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（Alliance for Regenerative Medicine，ARM）的數(shù)據(jù)，在2021年，該行業(yè)的投資總額更高，達(dá)到了230億美元。大約一半的資金流入專門開發(fā)基因療法的開發(fā)商，另一半資金則流入了基于細(xì)胞的免疫療法開發(fā)商。

       根據(jù)ARM，推動(dòng)這一增長(zhǎng)的是風(fēng)險(xiǎn)投資金額的大幅增加，增幅73%至近100億美元。首次公開發(fā)行（IPO）也起到了助推作用，16家新創(chuàng)公司在美國(guó)市場(chǎng)各自籌集了至少5000萬(wàn)美元。

       進(jìn)入2022年，該領(lǐng)域面臨的問(wèn)題是這些創(chuàng)紀(jì)錄的數(shù)字是否會(huì)繼續(xù)。整體而言，生物技術(shù)在去年年底暴跌，許多公司的股票在更廣泛的投資回調(diào)中下跌?；蛑委熼_發(fā)商受到了特別嚴(yán)重的打擊，其中很多在2021年均牽涉安全性問(wèn)題。

       此外，根據(jù)BioPharma Dive的數(shù)據(jù)，許多上市的初創(chuàng)公司尚未開始臨床試驗(yàn)——在過(guò)去2年中首次公開募股的29家基因和細(xì)胞治療公司中，約有一半處于臨床前階段。這可能會(huì)帶來(lái)難以達(dá)成的高期望值。

       例如，Generation Bio在2020年6月籌集了2億美元，其管線為治療罕見(jiàn)肝 臟和眼睛疾病的臨床前基因療法。然而，來(lái)自動(dòng)物研究的意外發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致去年12月公司股價(jià)暴跌近60%。

       盡管如此，基因和細(xì)胞療法的進(jìn)展速度仍然很快。潛力也是巨大的，可能能夠繼續(xù)支持高水平的投資。

       ARM首席執(zhí)行官Janet Lambert在接受采訪時(shí)表示：“我認(rèn)為，從根本上講，這一領(lǐng)域的投資是由科學(xué)進(jìn)步、臨床事件和里程碑推動(dòng)的。我想我們會(huì)在2022年看到這些。”

       3、安全性擔(dān)憂將如何影響FDA的監(jiān)管？

       幾十年來(lái)，替換或編輯有缺陷基因的潛力是顯而易見(jiàn)的。如何安全地做到這一點(diǎn)還不太確定，而這方面的擔(dān)憂已經(jīng)讓這一領(lǐng)域倒退了好幾次。RBC Capital Markets分析師LucaIssi在接受采訪時(shí)表示：“安全是基因治療需要注意的首要風(fēng)險(xiǎn)。”

       研究人員花了數(shù)年時(shí)間使支持基因治療的技術(shù)更加安全，現(xiàn)在對(duì)他們所使用的工具有了更好的了解。但隨著數(shù)十家公司進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中一些公司遇到了安全問(wèn)題，這給研究人員提出了關(guān)鍵問(wèn)題。

       在Audentes Therapeutics和輝瑞開展的臨床試驗(yàn)中（不同的疾?。颊咭虿煌耆私獾脑虿恍宜劳?。UniQure、Bluebird bio，以及最近的Allogene Therapeutics都報(bào)告了癌癥或令人擔(dān)憂的基因異常病例，導(dǎo)致研究暫停和調(diào)查。

       雖然后3家公司正在測(cè)試的基因療法后來(lái)都被批準(zhǔn)繼續(xù)推進(jìn)，但FDA在去年秋天召開了一個(gè)外部專家小組來(lái)審查潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。該會(huì)議受到業(yè)內(nèi)一些人士的歡迎，他們希望與FDA合作，更好地詳細(xì)說(shuō)明已知的風(fēng)險(xiǎn)以及如何在測(cè)試中避免這些風(fēng)險(xiǎn)。

       基因治療開發(fā)商Regenxbio首席執(zhí)行官Ken Mills在一次采訪中表示：“沒(méi)有什么比讓大家聚在一起談?wù)撃壳暗睦щy并讓FDA參與其中更好的了。對(duì)于正在進(jìn)入這一領(lǐng)域的新興團(tuán)隊(duì)、人員和公司而言，將獲得最 大的好處。”

       隨著越來(lái)越多的公司開展更多的臨床試驗(yàn)，安全擔(dān)憂和挫折可能再次發(fā)生。正如最近的會(huì)議和臨床暫停所顯示的那樣，F(xiàn)DA似乎正在仔細(xì)權(quán)衡對(duì)患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

       但是，值得注意的是，該領(lǐng)域并沒(méi)有像過(guò)去那樣，繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的研究并沒(méi)有退步。不同的技術(shù)和疾病帶來(lái)不同的風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)、開發(fā)商和患者社區(qū)都認(rèn)識(shí)到了這一點(diǎn)。

       4、體內(nèi)基因編輯會(huì)再向前邁進(jìn)一步嗎？

       去年6月，Intellia Therapeutics公布了一項(xiàng)研究的早期結(jié)果，該研究首次提供了可以在體內(nèi)安全有效地進(jìn)行CRISPR基因編輯的臨床證據(jù)。

       這些數(shù)據(jù)是基因編輯技術(shù)的一個(gè)重要里程碑，極大地?cái)U(kuò)展了編輯DNA以治療疾病的可能性。但與此同時(shí)，也留下了許多重要的問(wèn)題有待解決，其中最重要的問(wèn)題是所報(bào)道的效果可能持續(xù)多久，以及是否將推動(dòng)基因編輯承諾帶來(lái)的巨大臨床益處。

       Intellia Therapeutics將在本季度對(duì)這項(xiàng)研究進(jìn)行更新，這將能夠更好地了解患者的情況。今年晚些時(shí)候，該公司有望從另一項(xiàng)“體內(nèi)”基因編輯治療的早期研究中獲得初步數(shù)據(jù)。

       體內(nèi)基因編輯被認(rèn)為是一種更簡(jiǎn)單的方法，與依賴從每位患者身上提取干細(xì)胞的治療方法相比，它可以在更多的疾病中發(fā)揮作用。但是，由于DNA編輯是在體內(nèi)進(jìn)行的，而不是在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的，因此這也有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

       像眼睛這類受到機(jī)體免疫應(yīng)答保護(hù)的區(qū)域，已經(jīng)成為Editas Medicine等公司的首 個(gè)常見(jiàn)體內(nèi)編輯目標(biāo)。但I(xiàn)ntellia和其他公司正在瞄準(zhǔn)其他組織，如肝 臟、肌肉和肺。

       今年晚些時(shí)候，一家使用一種更精確類型的基因編輯（堿基編輯）的公司Verve Therapeutics，計(jì)劃對(duì)第一例心臟病患者進(jìn)行體內(nèi)治療（靶向肝 臟表達(dá)的基因）

       RBC分析師Issi指出，“基因編輯的未來(lái)是體內(nèi)編輯”。該觀點(diǎn)似乎得到了輝瑞的認(rèn)同，該公司周一宣布與Beam Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)價(jià)值3億美元的研究協(xié)議，以在肝 臟、肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中尋找體內(nèi)基因編輯靶標(biāo)。

       5、管線重疊會(huì)迫使公司做出艱難的選擇嗎？

       隨著越來(lái)越多的細(xì)胞和基因治療公司的成立，潛在的治療管線迅速增長(zhǎng)，正在開展的臨床試驗(yàn)數(shù)量也在增加。

       然而，許多公司正在探索針對(duì)相同疾病的類似方法，從而導(dǎo)致了相似的藥物管線。2021年9月，投資銀行Piper Sandler發(fā)布的一份報(bào)告，發(fā)現(xiàn)有21款基因治療項(xiàng)目針對(duì)A型血友病、19款基因療法針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）、18款基因療法針對(duì)鐮狀細(xì)胞病（SCD）。

       在基因編輯方面，Intellia、Editas、Beam和CRISPR Therapeutics都在開發(fā)SCD療法，其中CRISPR的進(jìn)展最快。隨著項(xiàng)目的推進(jìn)并開始提供更多的臨床數(shù)據(jù)，這些公司可能被迫做出艱難的選擇。

       Stifel分析師在最近給投資者的一份報(bào)告中寫道：“我們認(rèn)為，隨著項(xiàng)目進(jìn)入臨床以及某些罕見(jiàn)?。ㄌ貏e是法布里病和血友病）治療項(xiàng)目密集，投資者需要進(jìn)行更嚴(yán)格的審查。”

       例如，今年1月，總部位于馬薩諸塞州劍橋市的Avrobio停止了法布里病基因治療的工作，在那之前，該基因療法一直是其先導(dǎo)候選項(xiàng)目。這一決定是由與早期研究結(jié)果不同的意外發(fā)現(xiàn)而引發(fā)的，但Avrobio同時(shí)也指出該決定的另一個(gè)原因在于“極具多重挑戰(zhàn)性的監(jiān)管和市場(chǎng)動(dòng)態(tài)。”（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

       文章參考來(lái)源：5 questions facing gene therapy in 2022

       https://www.biopharmadive.com/news/gene-therapy-editing-trends-questions-2022/617142/