勃林格殷格翰與北京大學腫瘤醫(yī)院合作的BI 905711聯(lián)合化療Ⅰ期臨床研究項目落地國內(nèi)，成功入組全球首 例患者。
2022年1月，由中國消化腫瘤專家沈琳教授牽頭開展晚期胃腸道癌癥創(chuàng)新藥物（促凋亡腫瘤壞死因子（TNF）相關凋亡誘導配體受體2（TRAILR2）/腫瘤細胞錨定鈣粘蛋白17（CDH17）雙特異性抗體BI 905711）相關臨床研究，成功入組全球首 例晚期胃腸道癌患者。BI 905711通過激活共同表達TRAILR2和CDH17的腫瘤細胞中的凋亡通路，從而遏制腫瘤進展。其結(jié)合了腫瘤靶向治療和免疫治療方法，為晚期消化道惡性腫瘤患者帶來了新希望。
胃腸道惡性腫瘤治療 -- 亟待全新治療策略破局
近年來，全球胃腸道惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率均呈現(xiàn)逐年上升趨勢，其已成為全球惡性腫瘤相關死亡的主要原因以結(jié)直腸癌（CRC）為例，最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2020年，全球CRC發(fā)病率及死亡率均居所有惡性腫瘤前五位[1]，與此同時，約有30%的患者在確診時即已發(fā)生轉(zhuǎn)移或已進展至晚期，喪失手術(shù)機會長期以來，晚期消化道惡性腫瘤的治療，都是以化療為基礎的單藥或聯(lián)合治療方案，雖然化療藥物及聯(lián)合治療策略迭代更新，但療效始終未能獲得突破性進展與此同時，細胞**藥物帶來的嚴重不良反應，成為晚期消化惡性腫瘤患者接受治療的一大障礙。
近年來，隨著惡性腫瘤治療進入靶向、免疫治療時代新型靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，目前已在多種惡性腫瘤治療中發(fā)揮作用，在很多瘤種的治療中人類逐漸擺脫“唯化療論”的治療困境，迎來了除細胞毒 藥物外更為多樣化的治療選擇晚期消化道惡性腫瘤患者同樣亟待全新高效、安全、低毒的治療藥物改變目前困境。
TRAILR2/CDH17雙特異性抗體BI 905711 -- 晚期胃腸道腫瘤患者新希望
BI 905711作為一種首創(chuàng)的雙特異性、四價抗體，其能夠同時識別促凋亡腫瘤壞死因子（TNF）相關凋亡誘導配體受體2（TRAILR2）和腫瘤細胞錨定鈣粘蛋白17（CDH17）。
TRAILR2是TNF受體超家族的成員，作為是一種促凋亡受體，在惡性腫瘤中廣泛表達其能有效地誘導多種腫瘤細胞系凋亡，但不會誘導大多數(shù)正常細胞凋亡不僅如此，TRAILR2還可以通過與配體引發(fā)的低聚反應直接啟動外源性凋亡途徑，并具有與其它凋亡調(diào)控因子結(jié)合的潛能。
PR Newswire Asia - 制藥在線
而CDH17作為鈣黏蛋白超家族成員之一，具有特殊的結(jié)構(gòu)特征其主要表達于腸上皮細胞及部分胰 腺導管上皮細胞，在細胞生長發(fā)育過程中起到重要作用CDH17結(jié)構(gòu)異常和功能紊亂會導致腫瘤細胞間粘附能力下降組織細胞松散，易于脫落或變形，從而使瘤細胞獲得更強的侵襲力，促進腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。
BI 905711的作用機制正是依托上述在腫瘤細胞中高表達的特殊結(jié)構(gòu)，識別在胃腸道中存在TRAILR2/CDH17共表達的腫瘤細胞，并激活其凋亡通路從而達到控制腫瘤進展，促進腫瘤細胞凋亡的目的。
腫瘤細胞中TRAILR2/CDH17作用機制
與此同時，研究發(fā)現(xiàn)其與化療聯(lián)合，能夠通過激活腫瘤細胞的內(nèi)源性和外源性凋亡途徑來增強凋亡作用在包括結(jié)直腸癌和胰 腺癌在內(nèi)的臨床前胃腸道惡性腫瘤模型中，BI 905711單獨給藥以及與化療藥物聯(lián)合用藥時均顯示出有效性此外，研究還證實化療藥物預處理可使癌細胞對TRAILR2激動性抗體更為敏感，且序貫給藥可克服耐藥性。
基于上述“雙管齊下”的抗腫瘤機制，BI 905711成為頗具前景的抗腫瘤候選藥物期待此次進行的Ⅰ期臨床研究項目，能夠獲得良好的藥物有效性及安全性數(shù)據(jù)不僅為藥物進一步開展后期臨床試驗提供依據(jù)，更能夠為我國臨床眾多晚期消化道惡性腫瘤患者帶來福音。
共同搭建一流學術(shù)科研平臺，臨床藥物研究前景可期
北京大學腫瘤醫(yī)院副院長、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳教授表示，本次BI 905711早期臨床研究項目的引入，首先，對患者而言帶來了希望，項目能夠使得更多缺乏有效治療手段的晚期腫瘤患者，得以在第一時間接觸到一些首創(chuàng)及突破性的治療手段和藥物。而另一方面，這也改變了長久以來，藥物臨床研究‘歐美優(yōu)先’的格局。使得我國研究者擁有難得的平臺，登上國際藥物研發(fā)舞臺。未來，將有更多的早期臨床研究項目在中國開始，最終惠及全球患者。這無疑也將大大增強我國藥物臨床研究的話語權(quán)。
勃林格殷格翰中國醫(yī)學和臨床研發(fā)負責人張維博士表示，“中國關鍵”項目的提出其實基于一個非常樸實的想法：如何才能讓中國患者在早期研究階段就從創(chuàng)新產(chǎn)品中獲益。自2019年10月，勃林格殷格翰將中國全面納入其全球早期臨床開發(fā)以來，已有多個藥物早期臨床研究項目落戶中國。此舉打破了‘歐美優(yōu)先’的傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式，也為中國醫(yī)藥創(chuàng)新體系和創(chuàng)新生態(tài)建設出力。未來，希望依托‘中國關鍵’項目的開展，將更多早期藥物臨床研究引入國內(nèi)，推動契合中國患者和中國治療標準的研究成果在中國落地，最終研究成果能夠惠及中國和全球。
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