對于小分子化學創(chuàng)新藥,結構是一切藥物特點的基礎。但,之所以存在如此多的“me-too”藥物,就是因為同類藥物很難逃脫已報導的本領域技術人員可推測的成藥結構范圍。為了即獲得知識產權保護,又突破行業(yè)傳統(tǒng)的“me-too”眼光,并同時具備很高的成藥屬性,大環(huán)結構越來越多的被應用到結構設計當中,今天就通過幾個例子,來和大家共同感受下大環(huán)結構對于小分子化學藥物結構突破的重要性。
1.舊事重提 EGFR經典結構
化學創(chuàng)新藥,結構是一切藥物特點的基礎。但,之所以存在如此多的“me-too”藥物,就是因為同類藥物很難逃脫已報導的本領域技術人員可推測的成藥結構范圍。為了即獲得知識產權保護,又突破行業(yè)傳統(tǒng)的“me-too”眼光,并同時具備很高的成藥屬性,大環(huán)結構越來越多的被應用到結構設計當中,今天就通過幾個例子,來和大家共同感受下大環(huán)結構對于小分子化學藥物結構突破的重要性。
每當說到大環(huán)、扣環(huán),就不得不說說肺癌經典靶標EGFR的2個重磅藥物,厄洛替尼和??颂婺幔@也是業(yè)內人士談環(huán)必談的兩個結構,我們先溫習下這兩個藥物。
? 厄洛替尼
EGFR抑制劑,開發(fā)公司為羅氏公司的基因泰克和安斯泰來,首批時間為2004年(FDA),商品名Tarceva,該藥臨床主要用于非小細胞肺癌的治療。Tarceva為口服片劑,每片含25 mg、100 mg或150 mg厄洛替尼。推薦劑量對于非小細胞肺癌,每次150 mg,每日1次,空腹服用。
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開發(fā)公司為貝達藥業(yè)(Beta),首批時間為2011年(CFDA),商品名為Conmana/凱美納,為EGFR具有敏感基因突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線治療。Conmana/凱美納為口服片劑,每片含有125mg??颂婺幔煌扑]劑量為成人每次125 mg,每日3次。
那么,以今天的眼光來看這兩個結構,對于本領域技術人員來說,可能不算很大的突破,但在曾經的那個年代,最終可以開發(fā)為國內創(chuàng)新藥的重磅級品種,算是很能代表當時國內新藥研發(fā)的創(chuàng)新技術水平。
2.大環(huán)結構可能產生的技術效果
大環(huán)僅僅是為了突破專利嗎?從結構的角度來說,是可以突破新穎性的,但以今天本領域技術人員的專業(yè)性來看,很難突破創(chuàng)造性。那么,就必須找到一些意想不到的技術效果,比如一些其他成藥性特點的突破,下面舉幾個例子。
? 活性舉例
BACE抑制劑的開發(fā)過程,有研究者對蛋白進行了研究分析,并以此設計了大環(huán)環(huán)合結構,活性得到了明顯的提升,如下圖所示。
圖2.1 大環(huán)結構-活性提升
? 選擇性舉例
下述大環(huán)類氨基嘧啶化合物作為多靶點CDK和VEGFR抑制劑具有良好的生物活性,同時,在大環(huán)骨架連接區(qū)做結構修飾,通過磺胺基的引入可以影響化合物對靶點的選擇性,結構如下圖所示。
圖2.2 大環(huán)結構-選擇性提升
? 理化性質舉例
有研究者報道了JAK2和FLT3大環(huán)抑制劑,適應癥指向骨髓纖維化和淋巴瘤;在大環(huán)骨架上進行不同的取代基修飾,水溶性得到了很好地提升;當然,這個例子主要是介紹在大環(huán)成環(huán)后,側鏈的修飾。
圖2.3 大環(huán)結構-理化性質提升
3.大環(huán)結構成功案例
首先,有研究者對近10年左右的大環(huán)類上市藥物進行了梳理(詳見下表),上市品種分布于各個適應癥領域,大家可根據各自的研究方向進行檢索學習。
這里,筆者對上述幾個品種及其他臨床在研品種進行簡單的介紹,進一步共同學習大環(huán)結構獲得成功的案例。
? 開鏈克唑替尼vs大環(huán)勞拉替尼
開發(fā)公司均為輝瑞,但時間相差了7年??诉蛱婺?,首次上市時間為2011年,為間變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑,藥物療效不錯,但存在耐藥和難以進入中樞的缺點。為此,研制出升級品種勞拉替尼,于2018年獲批上市。結構優(yōu)化過程見下圖。
圖3.1 從克唑替尼到勞拉替尼
? EGFR大環(huán)抑制劑BI-4020
開發(fā)公司為勃林格殷格翰,最初的先導化合物(IC50為微摩爾級別)源于三突變EGFR(EGFRdeI19/T790M/C797S)和野生EGFR蛋白對化合物的篩選,后逐漸優(yōu)化,得到了大環(huán)化合物BI-4020。結構優(yōu)化過程見下圖。
圖3.2 EGFR大環(huán)抑制劑BI-4020的結果演變
? 凝血因子FXIa抑制劑
XIa因子是繼Xa因子后,現階段非?;馃岬囊粋€抗凝領域的靶點,開發(fā)公司已有很多,并有多個品種進入到臨床,國內跟的也很緊,這里主要介紹BMS公司的咪唑類結構,并逐漸以大環(huán)類結構開發(fā)推進。結構優(yōu)化過程見下圖。
圖3.3 凝血因子FXIa抑制劑的大環(huán)結構
4.感觸
綜上,是筆者對于大環(huán)類結構藥物一些初步的掃盲介紹。當我們看到品種最終以大環(huán)結構進行開發(fā)推進的過程時,除了專利的突破、成藥性的提升外,還有一個非常重要的因素常被忽略,那就是分子的可合成性。大環(huán)類結構,不僅需要對蛋白結構的深入了解、分子結構的空間柔性感知,同時還要考慮大環(huán)結構的化學特點、可合成特點,否則對于一個藥物化學研究者來說,很容易逐漸走向眼高手低的道路,脫離現實而不自知。所以,大環(huán)類結構的研究,仍是一條需多學科共同努力以推進藥物結構探索的路徑。
參考資料:
1. Design synthesis and biological evaluation of macrocyclic derivatives as TRK nhibitors. Sciencedirect
2. First macrocyclic 3rd-generation ALK inhibitor for treatment of ALK/ROS1 cancer: Clinical and designing strategy update of lorlatinib. Sciencedirect
3. 大環(huán)骨架在抗腫瘤藥物研究開發(fā)中的應用. CNKI
4. 大環(huán)小分子藥物. 郭宗儒. CNKI
5. 大環(huán)化合物在藥物設計中的應用及合成策略. CNKI
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