近日，Celularity公司宣布FDA已授予其在研自然殺傷(NK)細胞療法CYNK-101治療胃/胃食管結(jié)合部癌的孤兒藥資格認定。在此之前，CYNK-101于2022年01月被FDA聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療、曲妥珠單抗（Herceptin）和帕博利珠單抗（Keytruda）治療晚期HER2/neu陽性胃或胃食管連接（GEJ）腺癌的快速通道認定。

       CYNK-101是一款來源于胎盤造血干細胞的NK細胞療法，經(jīng)基因修飾表達高親和力和抗切割CD16（FCGRIIIA）變體，以驅(qū)動抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞**。臨床前研究表明，CYNK-101在體外顯示出針對淋巴瘤細胞的強大殺傷活性。

       此外，Celularity公司還有一款NK細胞療法，即CYNK-001。該療法CYNK-001是一款冷凍保存的同種異體即用型NK細胞療法，未經(jīng)基因修飾，含由人胎盤CD34+細胞擴增得到的CD56+/CD3-NK細胞，擬開發(fā)用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實體瘤和傳染病。此前，CYNK-001曾先后被FDA授予治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤和白血病的快速通道認定，以及治療惡性膠質(zhì)瘤的孤兒藥資格認定。

       自然殺傷(NK)細胞療法崛起

       自然殺傷(NK)細胞是人體第三類淋巴細胞，又被譽為天然免疫的核心細胞，約占淋巴細胞循環(huán)數(shù)的5%-15%，其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標(biāo)志如TCR和Smlg。研究發(fā)現(xiàn)，NK細胞不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而且在某些情況下參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生，能夠識別靶細胞、殺傷介質(zhì)。

       值得一提的是，與其他抗癌免疫細胞相比，NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強、更有效，其激活不依賴于腫瘤細胞表面抗原，也不需要像T細胞一樣，要經(jīng)過免疫系統(tǒng)的抗原辨識反應(yīng)才確定“攻擊”目標(biāo)。NK細胞在全身血管行使免疫監(jiān)視功能，能在第一時間發(fā)現(xiàn)并啟動免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，被醫(yī)學(xué)界公認為抗癌第一道防線。

       目前，基于NK細胞開發(fā)的免疫療法正在如火如荼地進行，包括針對NK細胞抑制型或激活型受體的單克隆抗體、免疫因子相關(guān)療法以及NK細胞過繼性免疫療法。而NK細胞過繼性免疫療法，是通過向腫瘤患者回輸經(jīng)體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的NK細胞，使其在機體中發(fā)揮直接或間接殺傷腫瘤細胞的作用，從而達到治療腫瘤的目的。

       NK細胞過繼性免疫療法主要包括兩類：一類是自體或是同種異體NK細胞輸注，另一類是CAR-NK細胞療法。其中自體或是同種異體NK細胞過繼傳輸，是將外周血來源、干細胞來源以及iPS誘導(dǎo)來源NK細胞轉(zhuǎn)輸?shù)交颊唧w內(nèi)，增加患者體內(nèi)NK細胞數(shù)量和活性。而CAR-NK細胞療法采用與CAR-T細胞類似的方式修飾NK細胞，增強細胞靶向起到提高腫瘤抑制的效率。

       全球暫無產(chǎn)品上市

       多款已進入臨床研究

       目前，NK細胞療法大多處于研究早期階段。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球已出現(xiàn)多款自體或是同種異體NK細胞療法，詳見下表：

       SNK01是一種自體NK細胞療法，通過收獲患者少量的NK免疫細胞，在體外擴增后將活化的NK細胞回輸回患者體內(nèi)以對抗癌癥。2021年11月，其與PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda）聯(lián)用治療非小細胞肺癌（NSCLC）的1/2a期臨床試驗獲結(jié)果顯示：與帕博利珠單抗單藥相比，組合療法治療的患者無進展生存期（PFS）顯著延長。

       FC21-NK是一款單倍體、FC21擴增的同種異體NK細胞療法。其在13例復(fù)發(fā)/難治性急性髓細胞性白血?。╮/rAML）患者中開展的1期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：FC21-NK細胞療法耐受性良好，**可控。完全緩解和總體緩解率分別為50％和78.6％，治療后中位總生存期和無病生存期分別為231天和186天。

       FT500是一種來自克隆主的由iPSC衍生的同種異體NK細胞治療免疫療法，可提供大量同源的NK細胞群，并明確顯示出有效活性以及與T細胞協(xié)同作用的能力。最新的臨床前數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)顯示：在體外三維腫瘤球體模型中，與單獨的FT500或活化T細胞相比，F(xiàn)T500與活化T細胞和抗PD-1抗體的組合能顯著增強癌細胞的消除效果。

       FT516是FateTherapeutics公司從一種克隆誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）系分化生成的“即用型”NK細胞療法，使用創(chuàng)新高親和力、不可裂解的CD16Fc受體，旨在最 大化抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞**（ADCC）。已公布的該藥聯(lián)合rituximab治療復(fù)發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤的1期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：11例患者中的8例達到客觀緩解，包括6例達到完全緩解，這些患者既往平均接受過3種前期治療，其中4例既往接受過自體CD19CAR-T細胞治療。安全性方面，試驗中未發(fā)現(xiàn)劑量限制性**，未發(fā)現(xiàn)FT516相關(guān)嚴重不良事件和FT516相關(guān)3級以上不良事件。

       FT536是一款經(jīng)過多重工程修飾、誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）衍生的即用型CAR-NK細胞療法。除表達一種特異性靶向I類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）相關(guān)蛋白A和B（MICA/MICB）α3結(jié)構(gòu)域的新型CAR，該藥還表達一種新型高親和力、不可裂解的CD16（hnCD16）Fc受體，增強抗體介導(dǎo)的細胞**作用。2022年1月，該藥在美國獲批臨床。

       CAT-248是Catamaran通過其TAILWIND?平臺開發(fā)的一款同種異體的CD70靶向的CAR-NK細胞療法。

       CAR19-CYNK是Celularity使用抗CD19CAR（SorrentoTherapeutics的CD19scFv-CD28CD3ζ）逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)人胎盤CD34+細胞并在細胞因子條件下培養(yǎng)產(chǎn)生的。

       前景可期，多家藥企聯(lián)手布局

       百濟、默沙東、吉利德...

       FateTherapeutics、NkartaTherapeutics、InnatePharma、GlycostemTherapeutics、NantKwest等企業(yè)是NK細胞療法領(lǐng)域的頭部玩家。其中NkartaTherapeutics專注于CAR-NK療法，GlycostemTherapeutics專注于開發(fā)干細胞衍生的NK細胞療法。NantKwest專注于通過NK細胞療法來治療癌癥和病毒誘發(fā)的傳染病，其主要產(chǎn)品包括高表達高親和力的CD16受體的haNK細胞產(chǎn)品、高表達特異性CAR的taNK細胞產(chǎn)品以及結(jié)合兩者優(yōu)勢的t-haNK細胞產(chǎn)品三個系列。

       近年來，越來越多的企業(yè)看重NK細胞療法，與其他企業(yè)聯(lián)手布局該市場：

       2022年2月，IntelliaTherapeutics與ONKTherapeutics達成高達9.2億美元的合作。據(jù)協(xié)議，Intellia將授予ONK體外基因編輯和LNP遞送技術(shù)的非獨家專利許可，以及部分gRNA的獨家專利許可，用于5種CRISPR基因編輯的同種異體NK細胞療法的開發(fā)。

       2022年2月，博雅輯因與星奕昂生物達成合作，雙方將基于博雅輯因在高通量基因組編輯篩選方面以及星奕昂生物在誘導(dǎo)性多能干細胞（iPSC）和自然殺傷細胞（NK）細胞功能和生產(chǎn)工藝方面的技術(shù)和資源優(yōu)勢，研發(fā)合作新一代免疫細胞療法。

       2021年6月，百濟神州宣布與ShorelineBiosciences達成合作協(xié)議。百濟神州將支付4500萬美元預(yù)付款，引進Shoreline技術(shù)開發(fā)的4個靶點的異體NK細胞療法。百濟神州擁有全球商業(yè)化權(quán)利，而Shoreline有權(quán)保留至多2個靶點在美國和加拿大的商業(yè)化權(quán)利。

       2021年1月，默沙東與ArtivaBiotherapeutics簽訂總額超18億美元的全球獨家合作和許可協(xié)議，利用Artiva的現(xiàn)貨型同種異體NK細胞制造平臺及專有的CAR-NK技術(shù)，開發(fā)針對實體瘤相關(guān)抗原的新型CAR-NK細胞療法。

       2020年4月，吉利德子公司KitePharma和生物技術(shù)公司oNKo-innate達成為期三年的癌癥免疫治療研究合作，以支持以自然殺傷（NK）細胞為重點的下一代藥物和細胞療法的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。

       2018年12月，F(xiàn)ateTherapeutics與MaxDelbrückCenter（MDC）達成協(xié)議，獲得新型人源化抗體BCMA-CAR構(gòu)建體的獨家選擇權(quán)，用于開發(fā)iPSC衍生細胞產(chǎn)品，包括源自iPSCs的CAR-NK細胞和T細胞產(chǎn)品。

       2018年10月，DragonflyTherapeutics公司與默沙東達成了一項高達6.95億美元的合作協(xié)議，聯(lián)合對通過Dragonfly公司獨有的技術(shù)平臺TriNKET研發(fā)的實體瘤癌癥免疫療法進行開發(fā)和市場推廣。

       總結(jié)

       NK細胞進入臨床試驗已有十幾年時間，但受來源少、擴增困難、轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)差異大、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低等因素影響，NK細胞療法發(fā)展緩慢，未來市場前景還十分明朗。不過，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，很多技術(shù)難題都將被攻克，有機構(gòu)預(yù)測2021年全球NK細胞療法市場銷售額達到了3.5億美元，預(yù)計2028年將達到10億美元。