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研發(fā)人必讀:創(chuàng)新藥研發(fā)全流程梳理

熱門推薦: 藥物發(fā)現 IND 創(chuàng)新藥
作者:羽裳  來源:藥渡
  2022-03-08
創(chuàng)新藥物是指具有自主知識產權的藥物。相對于仿制藥,創(chuàng)新藥強調化學結構新穎或新的治療用途,在以前的研究文獻或專利中,均未見報道過。隨著我國知識產權現狀的逐步改善,創(chuàng)新藥物的研究將給企業(yè)帶來高額的收益,但是在獲得高額收益的同時也必須承擔相應程度的風險。

       創(chuàng)新藥

       創(chuàng)新藥物是指具有自主知識產權的藥物。相對于仿制藥,創(chuàng)新藥強調化學結構新穎或新的治療用途,在以前的研究文獻或專利中,均未見報道過。隨著我國知識產權現狀的逐步改善,創(chuàng)新藥物的研究將給企業(yè)帶來高額的收益,但是在獲得高額收益的同時也必須承擔相應程度的風險。

       從新藥立項到到最終上市,需要8-10年的時間,新藥藥學研究經歷了一個從發(fā)現到認知再到確認的過程,在這個過程中安全性和有效性始終是篩選和淘汰候選藥物的“絕 對標準”。

       一個創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市除了要有強大的資金、技術支持外還需要花費大量的時間,在這期間如果任何一個環(huán)節(jié)出現了問題,那么所有的努力都可能付之東流,所以很多公司承擔不起這樣的風險而更傾向于做仿制藥。

       那么創(chuàng)新藥研發(fā)到底是怎樣的一個研發(fā)流程呢?下面我們來看個大致的研發(fā)流程示意圖。

       創(chuàng)新藥研發(fā)流程示意圖

       創(chuàng)新藥研發(fā)流程示意圖

       看完上面的研發(fā)流程示意圖相信大家已經對新藥研發(fā)的流程有了大體的了解,下面我們來深度剖析每個流程。

       01

       藥物發(fā)現及前期研究

       藥物的發(fā)現前研究換句話來說可能要更好理解一點,那就是藥物發(fā)現的主要途徑有哪些?其實是有九個途徑,在這里我們只做簡單陳述,不做過多的探討。

       新藥發(fā)現的主要途徑如下:

       隨機發(fā)現(偶然發(fā)現),比如:青霉素、普萘洛爾;

       從天然化合物的活性成分中獲得,比如:青蒿素、紫杉醇;

       以現有突破性藥物作為先導;

       以體內內源型活性物質作為先導化合物;

       從藥物代謝產物中尋找;

       從藥物合成中間體中發(fā)現,(中間體與目標化合物存在結構上的相似性,經過篩選也可以成為先導化合物);

       老藥新用:許多藥物在臨床應用過程中表現出對某些疾病的非預期性作用,從而發(fā)現了新的適應癥;

       組合化學和高通量篩選;

       基于生物大分子結構設計而得。

       在這里有一點我們必須要清楚:可以先發(fā)現藥物然后再確定藥物的作用靶標,也可以先確定藥物的作用靶標,再找到一個對該靶標有作用的化合物。這個化合物可以是天然產物,也可以是根據靶標的空間結構來通過計算機模擬設計之后合成,還可以是根據以前其他項目的研究發(fā)現或文獻報道。當藥物和藥物的作用靶標確定之后我們就來到了臨床前研究。

       02

       臨床前研究

       新藥開發(fā)第一階段的目標就是要完成臨床前的毒理學研究,這就需要研發(fā)工作者以最快的速度提供第一批原料藥。在這時候我們應該注意:假如原料藥是合成的小分子或者生物大分子,那么原料藥合成的工藝路線不是一步到位的,在最前期只要原料藥的藥化路線能滿足毒理批量的要求工藝研發(fā)部門就可以采用。隨著項目的推進,工藝研發(fā)部門會設計出一個更加完 美的合成路線來滿足Ⅰ-Ⅲ期臨床用藥和商業(yè)化的需求。

       同理,制劑部門首先也會以最簡單的給藥形式完成毒理研究,然后不斷優(yōu)化處方工藝設計,盡快地將項目推向臨床Ⅰ期。(在這期間需要做大量的制劑和分析實驗,來篩選出合理的處方、工藝,這個研究過程具有不確定性并且是一個循序漸進的過程)于此期間還需要進行藥物的藥代動力學、安全性藥理、毒理研究。

       前面的這些內容都統(tǒng)稱為臨床前研究,是藥物開發(fā)的第一階段。臨床前各個實驗是一個相互包容、相互協調的關系而不是嚴格地按照上面的順序來的。當上面的工作完成之后就到了臨床研究。

       03

       新藥臨床研究申請(IND)

       當一個藥物通過了臨床前實驗后,企業(yè)需要向藥監(jiān)局部門(C)FDA提交新藥臨床試驗申請(IND),以便可以將藥物應用于人體實驗。新藥臨床實驗申請(IND)其實是一個非常繁瑣的過程,需要做大量的準備工作,下面我們根據老師們的申報經驗總結出了以下流程,供大家了解。

       新藥臨床實驗(IND)的申報流程:

       1 藥物開發(fā)

       從藥物發(fā)現和篩選開始,研發(fā)工作者開展了一系列的合成工藝、制劑工藝、質量研究等前期工作,并且還需要開展一系列的初步證明后,方可申請臨床試驗。

       2 Pre-IND會議

       向FDA申報IND,首先,企業(yè)需要有在美辦事處或者尋找合適的美國代理人,負責與FDA的溝通聯絡。FDA建立了多種有效地和企業(yè)溝通的機制,比如各種與企業(yè)的正式會議,如Pre-IND會議、二期臨床結束后的會議,主要是對于藥物開發(fā)方面的建議、闡述清楚FDA的要求,減少走彎路、走錯路的可能性,提高申報成功率。

       在申報IND之前,企業(yè)要準備一個Pre-IND,預先告知FDA藥物的基本信息、初步研究計劃等,通常包括藥物的研究現狀、初步的研究計劃、臨床前毒理藥理、CMC、臨床試驗方案大綱的綜述資料。最重要的內容是企業(yè)擬在Pre-IND會議上與FDA討論的問題。準備問什么樣的問題其實才是整個Pre-IND階段的最重要的一項工作。

       一般說來,企業(yè)需在計劃和FDA開會前 60 天左右,向 FDA 提出會議申請。FDA 在收到會議申請后,一般在14天左右的時候安排會議。Pre-IND簡報資料一般在會議前 4 周左右遞交)。FDA 通常會回復對擬討論問題的初步意見,企業(yè)可以了解到 FDA 對問題的初步看法,一般情況下企業(yè)通常只有一次與FDA開Pre-IND的機會,此會議的重要程度可想而知。

       如何基于藥品的研發(fā)現狀和開發(fā)計劃正確地提問,如何與FDA開展有力的商談,和怎樣可以最 大限度地為企業(yè)爭取利益,獲得有價值的FDA指導意見,這是考驗注冊團隊專業(yè)性的重要標準。一般在Pre-IND結束后數個工作日,FDA 會提供正式的Pre-IND會議紀要,記錄和申報者對于問題的探討結果和意見。申報者也可以在會后提供自己的會議記錄給FDA,表達一下自己對討論情況的理解,避免雙方在理解上出現誤差,產生不必要的麻煩。

       3 IND申報文件包

       根據Pre-IND會議與FDA的討論結果,申報者進行IND申報文件包的編寫。

       4 IND審評

       審評工作從FDA收到IND申報文件包開始,FDA應在30天內完成審評。審評結果一般包括三種情況:允許開始臨床、部分臨床限制以及臨床限制。

 04 

臨床研究

       創(chuàng)新藥的臨床試驗是什么呢?其實,創(chuàng)新藥臨床試驗分為I、II、III、IV期,其目的是在質量可控的基礎上,逐步確認并驗證新藥的安全性和有效性。下面我們來主要講講,新藥臨床實驗是要做些什么。

       1 I期臨床試驗

       I期臨床試驗是藥物首次應用于人體的研究,其的主要目的是研究人體對藥物的耐受程度,并通過藥物代謝動力學研究,了解藥物在人體內的吸收、分布、消除的規(guī)律,為制定給藥方案提供數據支持,以便進行下一步的試驗研究。

       受試對象一般為健康志愿者,在特殊情況下也可能選擇病人作為受試對象。一般受試例數為20-30例。

       2 II期臨床試驗

       本期臨床研究重點在于藥物的安全性和有效性??梢詰冒参縿┳鳛閷φ账幬飳π滤幍寞熜нM行評價,在此過程中疾病的發(fā)生發(fā)展過程對藥物療效的影響進行研究;確定III期臨床試驗的給藥劑量和方案;獲得更多的藥物安全性方面的資料。

       本期實驗的受試對象為病人,受試例數為≥100。

       3 III期臨床試驗

       本期實驗增加了患者接觸試驗藥物的機會。一方面要增加受試者的人數,另一方面需要增加受試者用藥的時間;對不同的患者人群確定理想的用藥劑量方案,進一步驗證藥品的有效性和安全性。

       本期實驗的受試對象為病人,受試例數為≥300。

       藥物進入III期臨床試驗后,生產中用到的所有物料,原料藥和制劑的生產工藝基本已經完全確定,一般情況下不會再更改。若其與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比,如劑型、處方、工藝、規(guī)格等發(fā)生了改變,這是可能影響產品的質量特性的重大變更,應說明具體變更內容、變更原因,并注意評估風險,視風險程度對變更前后樣品開展適當的體外體內橋接研究。

       4 IV期臨床試驗

       Ⅳ期臨床試驗是在新藥上市后的實際應用過程中加強監(jiān)測,在更廣泛、更長期的實際應用中繼續(xù)考察療效及不良反應??刹捎枚嘈问降呐R床應用和研究。

       Ⅳ期臨床試驗應在多家醫(yī)院進行,觀察例數通常不少于2000例。

       本期試驗應注意考察不良反應、禁忌癥、長期療效和使用時的注意事項,以便及時發(fā)現可能有的遠期副作用,并評估遠期療效。此外,還應進一步考察對患者的經濟與生活質量的影響。

       05

       新藥申請

       創(chuàng)新藥物完成臨床前三期的研究后,研究人員分析所有資料和數據,藥物的安全性和有效性得到了證明,企業(yè)就可以向藥監(jiān)部門(C)FDA提交新藥申請。

       06

       上市銷售

       新藥批準上市不是研究的結束,只是另一個開始,上面已經說過藥物上市之后的研究是屬于臨床Ⅳ期的研究,這一階段需要對其療效和不良反應繼續(xù)進行檢測,藥監(jiān)部門要求根據這一階段的檢測結果來修改藥物使用說明書。

       這一階段還需要研究藥物的配伍使用情況、藥物使用禁忌。若批準上市的藥物在這一階段發(fā)現嚴重的不良反應,此藥物還會面臨可能被下架的風險。在此期間新藥持有企業(yè)還必須定期向呈交有關資料,包括該藥物的副作用情況和質量管理記錄。

       07

       小結

       總之,新藥研發(fā)是一個高風險、高投入,同時也是個高回報的行業(yè)。新藥研發(fā)周期長,需要多學科、多專業(yè)的密切配合與協調。

       我國近年來高度重視醫(yī)藥創(chuàng)新,《國家創(chuàng)新驅動發(fā)展戰(zhàn)略綱要》 、《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》 、《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》等規(guī)劃指南均提出有關創(chuàng)新藥發(fā)展的目標,并且設立了專項基金以推動新藥研發(fā)。自2015年以來,創(chuàng)新藥物的政策環(huán)境不斷優(yōu)化,創(chuàng)新活力不斷釋放。在這種背景下,對企業(yè)投資策劃和監(jiān)管機構鼓勵創(chuàng)新都具有重要意義。

       最后,祝愿我國的新藥研發(fā)行業(yè),像偉大的中華民族一樣,迅速崛起、蓬勃發(fā)展。

       參考資料:

       [1]王建英. 美國藥品申報與法規(guī)管理[M]. 中國醫(yī)藥科技出版社, 2005.

       [2]周霞, 金鑫, 陳劍,等. 探究我國化學新藥臨床試驗注冊申請流程[J]. 中國處方藥, 2021, 19(10):3.

       [3]何翔, 孫巍. 新藥研發(fā)及藥品注冊流程分析[J]. 民營科技, 2010(7):1.

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