在美國FDA專家委員會（Oncologic Drugs Advisory Committee，簡稱ODAC）建議不直接批準信達/禮來PD-1信迪利單抗的決議一個多月后，信迪利單抗赴美上市的最終結果出爐。
3月24日，信達生物在港交所發(fā)布公告稱，收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（“FDA”）就信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細胞肺癌（“NSCLC”）患者一線治療的新藥上市申請（“BLA”）的完整回覆函。
FDA于回覆函中表示已完成對該項BLA的審查，但未能批準該項申請，與此前2月份召開的腫瘤藥物諮詢委員會（“ODAC”）會議的結果一致?；馗埠邪ㄒ豁楊~外臨床研究的建議，建議信迪例單抗聯(lián)合化療與一線轉移性NSCLC的標準療法進行以總生存期為終點、多區(qū)域的非劣效性臨床試驗。本公司正與禮來評估信迪例單抗于美國的下一步行動。
這并不是一個讓人意外的結果，因為一般情況下，F(xiàn)DA都會遵照ODAC的投票結果做出判決。
關于ODAC此前不建議批準信達PD-1的理由，主要歸結于以下幾點：
（一）Orient-11試驗china-only腫瘤能否適用于美國患者？
（二）在沒有與FDA充分的溝通下，使用不符合美國的監(jiān)管標準。
（三）不符合美國醫(yī)療實踐的對比組和終點（PFS）。
更多詳細報道，請戳：《14比1！FDA專家委員會要求信達/禮來PD-1增加對美臨床研究，不建議直接批準》
從先前ODAC公開審議信達PD-1的現(xiàn)場來看，可以看到，F(xiàn)DA對于PD-(L)1的審批標準越來越嚴。
那么——
現(xiàn)在FDA已批準上市的PD-(L)1情況如何？
排在信達/禮來PD-1后面，準備出海的國產PD-1未來又將命運如何？
01 FDA已批準上市的PD-(L)1
圖片來源：國金證券研究
截至目前，F(xiàn)DA 迄今已批準 7 款PD-(L)1產品。分別為：
①默沙東的Keytruda（PD-1）
②BMS的Opdivo（PD-1）
③羅氏的Tecentriq（PD-L1）
④輝瑞&默克的Bavencio（PD-L1）
⑤AZ的Imfinzi（PD-L1）
⑥賽諾菲&再生元的Libtayo（PD-1）
⑦GSK的Jemperli（PD-1）
圖片來源：國金證券研究
海外PD-(L)1覆蓋的適應癥，其中主要以FDA批準的占多數(shù)。
據統(tǒng)計，F(xiàn)DA批準的7款PD-(L)1覆蓋的適應癥超過85個，其中主要集中在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等。
而本次信達/禮來PD-1闖關FDA申報的正是治療非小細胞肺癌的聯(lián)合療法。
因此，即使信達/禮來方面計劃用一個“顛覆性定價策略”，希望以價格優(yōu)勢讓美國患者獲益。FDA方面好像也并不受用樣子，強調：“不會考慮藥品定價或競爭的監(jiān)管決策，成本和藥品定價不應作為ODAC會議的討論主題。”
也由此，業(yè)內人士普遍認為，闖關FDA的關鍵之一在于差異化適應癥的布局。
02 FDA收緊PD-(L)1類藥物審評標準信號
來源：NEJM
如上圖，2021年以來，在10項PD-(L)1單抗“懸而未決”的加速批準中，有4項由于響應率低而被自愿撤回。其余6項在2021年4月的腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議上進行了討論：三項計劃被撤回；一項轉換為常規(guī)批準，用于更有限的適應癥；另外兩項正在進行驗證性試驗和監(jiān)管審查。
2022年1月28日，再生元/賽諾菲也宣布自愿撤回Libtayo二線治療化療后疾病進展或復發(fā)的轉移性宮頸癌的上市申請（sBLA）。撤回的原因在于兩家公司跟FDA溝通后未能就上市后需要開展的確證性臨床研究達成一致。該項申請于2021年9月28日獲得FDA的優(yōu)先審評資格，PDUFA日期是2022年1月30日。
如今，信達PD-1被拒絕批準。
……
這一切都被視作為FDA收緊PD-(L)1類藥物審評標準信號。
同時，據悉FDA方面表示：開發(fā)更好的PD-(L)1的企業(yè)，應該直接將藥物與已經批準的藥物進行比較。
由此，更優(yōu)療效也被視為闖關FDA的關鍵因素。
03 排隊出海的國產PD-1
在信達pd-1出海折戟后，2022年FDA關于PD-(L)1的計劃還有以上幾家（如上表），其中，國產PD-1排隊闖關FDA的還有：
（一）君實生物：特瑞普利單抗
2021年10月31日，君實生物宣布，F(xiàn)DA已受理特瑞普利單抗兩項鼻咽癌適應癥的生物制品許可申請（BLA）并授予優(yōu)先審評，同時不計劃安排咨詢委員會會議（ODAC）。優(yōu)先審評的授予意味著原本10個月的標準審評時間將縮短至6個月，海外上市得以提速。
據悉，其擬定PDUFA目標審評日期為2022年4月。
特瑞普利單抗是全球首 個獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗。截至目前，美國FDA沒有批準過任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。
此外，特瑞普利單抗已獲美國FDA用于治療食管癌、黏膜黑色素瘤、鼻咽癌及軟組織肉瘤等4項孤兒藥資格認定。
并且，美國FDA還授予特瑞普利單抗2項突破性療法認定。
（二）康方生物：派安普利單抗
2021年5月，康方生物派安普利單抗向美國FDA提交BLA申請，申請適應癥為：三線治療轉移性鼻咽癌。
派安普利單抗是中國首 個在FDA的RTOR（實時腫瘤審評）項目下進行BLA的PD-1藥物。
此前，基于派安普利在臨床研究體現(xiàn)出的良好數(shù)據，派安普利三線治療轉移性鼻咽癌已經獲得了FDA授予突破性療法認定和快速審批通道資格。
據悉，加入RTOR計劃的藥物，相較過去快速審評通道、突破性療法或者孤兒藥等方式，批準所需時間將大大縮短，是FDA藥物審評最快的通道。
而FDA在RTOR項目下批準的首 個腫瘤免疫療法是默沙東的PD-1免疫治療藥物Keytruda（K藥），Keytruda聯(lián)合Lenvima治療子宮內膜癌獲批時間比預定時間提前3個月。
（三）百濟神州：替雷利珠單抗
2021年9月，美國FDA受理了替雷利珠單抗的新藥上市申請（BLA），用于治療既往經系統(tǒng)治療后不可切除、復發(fā)性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標日期為2022年7月12日。
據悉，早在2021年1月，諾華就與百濟神州達成合作與授權協(xié)議，諾華獲得替雷利珠單抗在美國、加拿大、墨西哥、歐盟、英國、日本等多個國家的開發(fā)、生產和商業(yè)化權利，總交易金額達22億美元，而百濟神州獲得的首付款就高達6.5億美元，刷新了彼時中國新藥“出海”首付金額的歷史記錄。
04 全球PD-（L）1銷售規(guī)模已經突破2000億
之所以全球PD-(L)1入局者如此之多，主要在于其市場蛋糕太大。
縱觀全球PD-(L)1類產品的銷售情況，從2014年至今，全球PD-(L)1銷售收入從 0.61億美元增長至約340億美元（約2162億元人民幣），規(guī)模飛速增長。
其中，全球市場上，2021年——
默沙東的Keytruda的銷售業(yè)績?yōu)椋?71.86億美元（約1093億元人民幣）；
BMS的Opdivo的銷售業(yè)績?yōu)椋?4.81億美元（約539億元人民幣）；
羅氏的Tecentriq的銷售業(yè)績?yōu)椋?0.8億美元（約259億元人民幣）‘
賽諾菲&再生元的Libtayo的銷售業(yè)績?yōu)椋?.58億美元（約29億元人民幣）。
可以看到，如今，Keytruda已經占據了全球超一半的市場。而PD-(L)1全球競爭格局也已經從默沙東K藥和BMS的O藥“兩家獨大”，到如今K藥和許多廠家“一超多強”的局面。
而在2021年前獲批的國產PD-1中：
信達生物信迪利單抗2021年的銷售業(yè)績?yōu)椋杭s26.59億元人民幣；
百濟神州替雷利珠單抗2021年在中國的銷售業(yè)績?yōu)椋杭s16.47億元人民幣；
君實生物特瑞普利單抗2021年的銷售業(yè)績?yōu)椋杭s15億元人民幣；
恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗2021年的銷售業(yè)績暫時還未披露。
而2021年之后至今國內獲批的PD-(L)1還有（因此暫未統(tǒng)計2021年銷售數(shù)據）：
康方生物的派安普利單抗（PD-1）;
譽衡藥業(yè)的賽帕利單抗（PD-1）;
康寧杰瑞的恩沃利單抗（PD-L1）;
基石藥業(yè)的舒格利單抗（PD-L1）；
復宏漢霖的斯魯利單抗（PD-1）。
整體來看，照此推算，2021年國產PD-1銷售規(guī)模僅占全球市場規(guī)模十幾分之一左右，在加速內卷的情況下，出海是國產PD-(L)1的重要選擇。
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