兩年前就有專家預(yù)言，“再過5年，在臨床上預(yù)計會有80多家企業(yè)在做PD-(L)1，那時候不是用它來打針，是用來洗澡了。”雖然這是一句玩笑話，但也透露出國內(nèi)PD-(L)1產(chǎn)品研發(fā)同質(zhì)化的殘酷。

       2022年3月25日，復(fù)宏漢霖（2696.HK）宣布，旗下首 款自主研發(fā)的創(chuàng)新生物藥PD-1抑制劑H藥——漢斯?fàn)?reg;（通用名：斯魯利單抗注射液）正式獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于經(jīng)既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的成人晚期實體瘤適應(yīng)癥。

       斯魯利單抗是復(fù)宏漢霖首 款自主研發(fā)的創(chuàng)新型單抗，業(yè)內(nèi)俗稱為“H藥”。隨著復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗獲批上市，截至目前，國內(nèi)已獲批的PD-(L)1單抗一共有13款，其中，國產(chǎn)PD-1單抗一共有7款。

       在國內(nèi)外審批政策越來越吃緊的當(dāng)下，復(fù)宏漢霖PD-1以何突圍？競品越來越多，價格內(nèi)卷...一片紅海里，復(fù)宏漢霖選擇了一條怎樣的創(chuàng)新之路，又將如何走出同質(zhì)化怪圈？值得關(guān)注。

       一

       另辟蹊徑——

       MSI-H實體瘤：細(xì)分賽道“藍(lán)海”

       據(jù)統(tǒng)計，目前在中國進(jìn)入臨床階段的PD-(L)1藥品及候選藥品有70個。國金證券指出，從適應(yīng)癥上看，大部分產(chǎn)品都采取了“小瘤種上市+擴展大瘤種”的策略?；羝娼鹆馨土龊秃谏亓鍪浅Ｒ姷膬蓚€首先上市的小瘤種。

       目前市面上的PD-(L)1產(chǎn)品已經(jīng)有多項適應(yīng)癥獲批，覆蓋了在中國患者人群較大的肺癌、肝癌、食管癌等適應(yīng)癥。

       如何爭取優(yōu)勢，在當(dāng)前的PD-1紅海市場中突圍？后上市的PD-1產(chǎn)品只能尋求差異化發(fā)展，或者是在臨床數(shù)據(jù)上有更為優(yōu)異的表現(xiàn)。

       此次復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗獲批上市的MSI-H實體瘤適應(yīng)癥，不以癌種進(jìn)行區(qū)分，能夠覆蓋子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、胃癌、腎細(xì)胞癌、卵巢癌等幾十種實體瘤。

       在這適應(yīng)癥上，復(fù)宏漢霖也一直是先行者。早在臨床前及早期臨床研究中，H藥便交出了優(yōu)異的PK、PD數(shù)據(jù)，并在其關(guān)鍵性II期臨床試驗中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和較好的安全性，顯著延長了患者的生存期。相關(guān)研究數(shù)據(jù)首次在2021年CSCO年會上發(fā)布。

       該產(chǎn)品臨床前研究及結(jié)構(gòu)特征研究已發(fā)表于國際期刊PLOS ONE，研究結(jié)果顯示，與Nivolumab和Pembrolizumab相比，H藥在體外和體內(nèi)顯示出相似或更好的生物活性，且與貝伐珠單抗?jié)h貝泰（HLX04）聯(lián)用有協(xié)同抗腫瘤作用。通過對H藥Fab段與PD-1胞外區(qū)結(jié)合復(fù)合物的結(jié)構(gòu)解析，該產(chǎn)品具有區(qū)別于Pembrolizumab和Nivolumab的獨特識別模式，并與Pembrolizumab有相近的結(jié)合表位。

       斯魯利單抗在經(jīng)治療、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）實體瘤中開展的II期臨床試驗，在主要療效分析人群中，經(jīng)IRRC評估的ORR為39.7%（95%CI：28.03，52.30; 3例完全緩解，24例部分緩解）。研究結(jié)果表明，H藥單藥治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H實體瘤獲益顯著，達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點標(biāo)準(zhǔn)，且具有良好的安全性和耐受性。

       資料顯示，MSI-H實體瘤是指一類具有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定表型的實體瘤，最早在遺傳性結(jié)直腸癌中被發(fā)現(xiàn)，后來研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H普遍存在于其他癌癥類型患者中，包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤等癌細(xì)胞。有研究顯示，MSI-H在所有癌種中的發(fā)生率約為14%，該類患者通常對于免疫檢查點抑制劑有較高的應(yīng)答率。由于不依據(jù)病灶部位而參考腫瘤標(biāo)志物檢測進(jìn)行劃分，變相增加了產(chǎn)品的開發(fā)難度。

       根據(jù)我國各腫瘤發(fā)病率及MSI-H各腫瘤發(fā)生率測算，國內(nèi)每年新發(fā)MSI-H的實體瘤患者約為30多萬人。PD-1賽道熱門適應(yīng)癥競爭激烈，然而仍有眾多細(xì)分適應(yīng)癥尚未覆蓋，像MSI-H實體瘤，臨床需求迫切，市場規(guī)模可觀。

       截至目前，國內(nèi)僅有兩款PD-1單抗是獲批適用于MSI-H實體瘤。除了復(fù)宏漢霖H藥，還有一款是百濟神州的PD-1單抗百澤安，后者于今年3月11日獲批這一新適應(yīng)癥。國內(nèi)MSI-H實體瘤領(lǐng)域仍然處于藍(lán)海，尚待開發(fā)。

       復(fù)宏漢霖董事長、執(zhí)行董事兼首席執(zhí)行官張文杰表示，希望大家共同開發(fā)這個藍(lán)海市場，并對公司產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)充滿信心。此外，公司的商業(yè)化團隊也已準(zhǔn)備就緒，將全力加速推進(jìn)H藥的各項商業(yè)化進(jìn)程。據(jù)了解，在商業(yè)化運營上，復(fù)宏漢霖已于2022年第一季度組建完成約200人的銷售團隊，產(chǎn)品上市后將迅速落實差異化布局并全面滲透中國市場。在積極落實市場推廣和銷售布局的同時，其也將計劃與基因檢測公司建立深入合作關(guān)系，共同在腫瘤領(lǐng)域不斷探索創(chuàng)新解決方案，構(gòu)建新型患者服務(wù)模式，提升MSI檢測標(biāo)準(zhǔn)及可及性，逐步建立圍繞消化道腫瘤、婦科腫瘤的患者診療生態(tài)圈。

       在此基礎(chǔ)上，隨著斯魯利單抗其他適應(yīng)癥（包括sqNSCLC、ES-SCLC等）之后的陸續(xù)獲批，復(fù)宏漢霖也將進(jìn)一步夯實肺癌等領(lǐng)域的市場銷售布局，有序搭建完整的腫瘤患者診療生態(tài)系統(tǒng)。

       二

       持續(xù)擴大差異化

       深耕SCLC等領(lǐng)域

       除了首 個獲批上市的MSI-H實體瘤適應(yīng)癥，H藥的未來也極其可期。

       復(fù)宏漢霖總裁朱俊在接受媒體采訪時表示，雖然目前國內(nèi)PD-1總體競爭激烈，但臨床數(shù)據(jù)差異大，有些細(xì)分賽道仍是藍(lán)海。

       尤其值得一提的是，斯魯利單抗聯(lián)合化療在既往未接受過治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的國際多中心III期研究已于去年12月達(dá)到主要終點。

       研究結(jié)果顯示，斯魯利單抗聯(lián)合卡鉑-依托泊苷在總體人群和中國亞組均可延長中位總生存期（OS），斯魯利單抗組和安慰劑組的總?cè)巳褐形籓S分別為15.38個月和11.10個月，總?cè)巳航档退劳鲲L(fēng)險達(dá)38%（中國亞組達(dá)41%），p <0.001，兩個給藥組的2年總生存率（OSR）分別為43.2%和8.0%，且具有良好的安全性。

       復(fù)宏漢霖計劃于2022年在中國及歐盟遞交該適應(yīng)癥的上市注冊申請，如果獲批成功，復(fù)宏漢霖的H藥有望成為全球首 個一線治療SCLC的抗PD-1單抗。

       公開資料顯示，小細(xì)胞肺癌約占支氣管源性肺癌的15%-20%，小細(xì)胞肺癌確診時，腫瘤處于局限期的患者約占30%，其余處于廣泛期，當(dāng)腫瘤擴散到鎖骨上區(qū)以外時即為廣泛期。由于小細(xì)胞肺癌確診時腫瘤很可能已經(jīng)廣泛擴散，小細(xì)胞肺癌往往很難治愈。業(yè)內(nèi)稱之為其是歷來以復(fù)雜難懂的腫瘤發(fā)生發(fā)展機制、短暫的生存期和微乎其微的治療進(jìn)展的疾病。

       目前全球僅有兩款PD-L1單抗獲批一線治療SCLC，斯魯利單抗是首 個在SCLC一線適應(yīng)癥上取得III期陽性結(jié)果的PD-1單抗。此前，兩款PD-1單抗——百時美施貴寶的O藥、默沙東的K藥，都因為確證性試驗的陰性O(shè)S結(jié)果，而陸續(xù)撤銷了該適應(yīng)癥的上市申請。

       小細(xì)胞肺癌新藥開發(fā)道路漫長且崎嶇，復(fù)宏漢霖選擇了“明知山有虎，偏向虎山行”，如今H藥國際多中心III期達(dá)到了OS的主要研究終點，也給PD-1單抗在這一領(lǐng)域注入了信心。并且，同已獲批的PD-L1數(shù)據(jù)相比，復(fù)宏漢霖的H藥也有一定的優(yōu)勢。對比公開的臨床數(shù)據(jù)，PD-L1在治療SCLC中只有22.9%的人能活過兩年，而H藥可以將兩年生存率翻一倍。

       2020年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，中國約有超過81萬新發(fā)肺癌病例，其中約12萬是小細(xì)胞肺癌。同“九死一生”的研發(fā)現(xiàn)狀相比，小細(xì)胞肺癌的市場空間很大。

       另外，復(fù)宏漢霖H藥的其它適應(yīng)癥也迎來了重要進(jìn)展。2021年9月，斯魯利單抗聯(lián)合化療在局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sqNSCLC）的NDA獲得NMPA受理；H藥聯(lián)合化療一線治療食管鱗癌（ESCC）的上市注冊申請也有望于2022年遞交。

       三

       積極探索聯(lián)合療法

       放眼全球市場

       各大藥企之所以扎堆研發(fā)PD-(L)1產(chǎn)品，因為它不僅僅是廣譜抗癌藥，可以治療很多種癌癥，而且還是免疫療法的基石藥物，可以與多種藥物聯(lián)合使用發(fā)揮出1+1>2的效果。

       據(jù)了解，除了不斷覆蓋更多適應(yīng)癥尤其是關(guān)鍵大瘤種外，復(fù)宏漢霖還在積極探索聯(lián)合療法，為患者提供更優(yōu)的治療解決方案。目前H藥已獲得中國、美國、歐盟等國家及地區(qū)的臨床試驗許可，同步開展9項聯(lián)合治療方案，適應(yīng)癥全面覆蓋肺癌、胃癌、食管癌、頭頸癌等全球及中國高發(fā)瘤種。

       復(fù)宏漢霖H藥產(chǎn)品進(jìn)展

       其中，在肺癌領(lǐng)域，復(fù)宏漢霖現(xiàn)已實現(xiàn)一線的全面臨床布局，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sqNSCLC）、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsNSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）均就H藥開展試驗，覆蓋了超過90%的肺癌患者。復(fù)宏漢霖針對sqNSCLC和SCLC兩項適應(yīng)癥均開展了國際多中心Ⅲ期臨床試驗，超30%的海外人種入組。

       國內(nèi)市場競爭白熱化，PD-(L)1企業(yè)尋求海外機會也是各公司戰(zhàn)略布局當(dāng)中的重要一環(huán)。同時，走出國門，獲得國際市場的認(rèn)可，也更加能說明這一產(chǎn)品的創(chuàng)新性。

       據(jù)悉，該藥已于全球范圍內(nèi)累計入組超過2800名受試者。豐富的國際臨床數(shù)據(jù)可以為H藥的海外申報奠定了基礎(chǔ)，以及進(jìn)行后續(xù)商業(yè)化。

       此外，早在2019年，復(fù)宏漢霖就與PT Kalbe Genexine Biologics（KG Bio）達(dá)成合作，授予其H藥首 個單藥療法及兩項聯(lián)合療法在東南亞地區(qū)10個國家的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并將根據(jù)H藥的臨床和獲批進(jìn)展，持續(xù)海外商業(yè)拓展以覆蓋更多國家和地區(qū)，以優(yōu)質(zhì)生物藥，惠及更多全球病患。

       另一邊，作為國內(nèi)較早實現(xiàn)自研產(chǎn)品海外上市的生物制藥公司，復(fù)宏漢霖已通過漢曲優(yōu)這一“先頭部隊”鍛煉出了出海所需要的一體化能力，逐步建立起了自己完善的研發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化體系。這也能為公司后續(xù)H藥等創(chuàng)新產(chǎn)品“出海”打下了扎實的基礎(chǔ)，并積累了寶貴的經(jīng)驗。

       近日，復(fù)宏漢霖公布2021年業(yè)績，實現(xiàn)營業(yè)收入16.83億元，同比增長186.3%。全年研發(fā)投入增長至人民幣17.637億元。復(fù)宏漢霖已經(jīng)搭建起成熟的國際化研發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化體系，隨著2022年創(chuàng)新產(chǎn)品H藥等陸續(xù)獲批，造血能力增強，其朝biopharma發(fā)展的步伐也在加速。

       四

       后記

       自2018年12月第一款國產(chǎn)PD-1獲批上市，前后不過3年多時間，PD-(L)1市場已經(jīng)迎來了十余款產(chǎn)品，一些變化也在悄然發(fā)生。

       隨著上市產(chǎn)品越來越多，還有多款PD-(L)1正在排隊等待獲批上市；2019年醫(yī)保介入，三年間國內(nèi)PD-(L)1價格逐漸“普藥化”；另外，2021年CDE發(fā)布抗腫瘤藥新政，進(jìn)一步打擊偽創(chuàng)新、me-worse藥物……國內(nèi)的競爭熱潮使得PD-1出海成為新的突圍點，然而FDA的審評審批也在收緊，具有差異化、療效更優(yōu)異的產(chǎn)品才能脫穎而出。

       可以看到，不管是定價方面，還是國內(nèi)外審批政策等等，國產(chǎn)PD-(L)1都面臨著較大的競爭壓力。在這當(dāng)中，如何在競爭中突圍，如何尋找差異化發(fā)展，如何真正解決臨床痛點，滿足未被滿足的臨床需求是當(dāng)下PD-(L)1研發(fā)藥企能否實現(xiàn)突破與化繭成蝶的關(guān)鍵。