藥是救人的法寶，但如果用不好，危害卻很大。
“是藥三分毒”，對(duì)于成年人來說，藥品使用不當(dāng)可能反遭其害，若放到兒童身上，則可能造成更為嚴(yán)重的后果。
2021年5月26日，國家藥監(jiān)局召開“深化學(xué)史力行，我為群眾辦實(shí)事”現(xiàn)場(chǎng)推進(jìn)會(huì)，會(huì)議中指出：要聚焦保障藥品安全辦實(shí)事，突出兒童這個(gè)重點(diǎn)群體，以強(qiáng)有力的監(jiān)管保障藥品安全。并且設(shè)置專欄，也是為了鼓勵(lì)和促進(jìn)兒童用藥的研發(fā)和創(chuàng)新。
近年來，藥監(jiān)部門積極作為，出臺(tái)了一系列鼓勵(lì)兒童用藥申報(bào)及優(yōu)先審評(píng)審批的政策措施，經(jīng)過近3年的改革實(shí)踐，已取得階段性成果：
兒童用藥審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)體系及評(píng)價(jià)方法逐步完善，研發(fā)活力明顯提升；
修訂增補(bǔ)已上市藥品說明書中的兒童用藥信息，指導(dǎo)兒科臨床合理用藥；
一批臨床急需的兒童用藥優(yōu)先獲批上市，更好地滿足了兒科臨床用藥需求。
圖1. 兒童用藥專欄
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兒童用藥審評(píng)審批
頂層設(shè)計(jì)與政策支撐
2011年-2022年期間，國家出臺(tái)了很多鼓勵(lì)兒童用藥申報(bào)及優(yōu)先審評(píng)審批的政策，逐漸完善兒科用藥的監(jiān)管體系，詳情見下表1。
表1. 2011-2022年期間兒童用藥政策支持
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兒童用藥種類匱乏、“供不應(yīng)求”
我國兒童用藥配備不足，呈現(xiàn)“三少兩多”的市場(chǎng)特點(diǎn)，分別是：兒童專用藥品種少、劑型少、劑量規(guī)格少、普藥多、不良反應(yīng)情況多。
而且兒童藥藥品口感不好，用藥依從性差，長(zhǎng)期存在“用藥靠掰，劑量靠猜”，“小兒酌減”情況，兒童濫用藥物嚴(yán)重?fù)p害了兒童健康。
我國兒科用藥發(fā)展起步較晚，技術(shù)研發(fā)較為落后。目前，作為藥品消費(fèi)的特殊群體，我國兒童藥品的種類占全部藥物種類的比例卻不足10%，國內(nèi)90%以上的兒童用藥為非兒童專用藥。適宜兒童的劑型、規(guī)格也非常缺乏，尤其是低齡兒童、新生兒用藥普遍“成人化”，兒科專用藥的缺乏導(dǎo)致兒童使用成人藥現(xiàn)象普遍。
圖2. 2020年中國兒童藥品的種類占全部藥物種類的比例
據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2021年1月1日，我國共收錄上市批準(zhǔn)產(chǎn)品（化藥、中藥和生物制劑等）批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)為228448個(gè)（按成分統(tǒng)計(jì)為8487個(gè)），其中兒科專用藥物(按兒童、兒科、小兒等統(tǒng)計(jì))批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)為3826個(gè)（成分241個(gè)）；在化藥領(lǐng)域，總批準(zhǔn)文號(hào)為151473個(gè)（成分2195個(gè)），兒童專用藥物的總批準(zhǔn)文號(hào)為1598（成分55個(gè)）。
《2019年國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》數(shù)據(jù)顯示，2019年末，全國0-15歲人口為24977萬人，占總?cè)丝诘?7.8%。然而目前我國兒童用藥市場(chǎng)規(guī)模約占整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)總規(guī)模的5%，反映出兒童用藥市場(chǎng)遠(yuǎn)未飽和，未來市場(chǎng)空間廣闊。
3
開發(fā)兒童用藥，我們應(yīng)該如何做？
1 制劑方面
兒童用藥開發(fā)的基本原則和成人用藥基本一致，應(yīng)該為兒童患者提供經(jīng)過評(píng)價(jià)并且確認(rèn)適用的藥物，同時(shí)應(yīng)該避免兒童接受非必要的臨床試驗(yàn)?？紤]到兒童用藥臨床研究的復(fù)雜性，藥物開發(fā)時(shí)需盡早考慮適用于兒童用藥的相關(guān)研究。
基于生理特點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的不同，可參考ICH E11(R1) 的建議將兒童人群劃分為以下年齡組：
早產(chǎn)新生兒
足月新生兒（0-27天）
嬰幼兒（28天-23個(gè)月）
兒童（2-11周歲）
青少年（12至16-18周歲<取決于不同地區(qū)>）
根據(jù)ICH Q8，兒科用藥藥學(xué)開發(fā)考慮要點(diǎn)包括：原料藥、輔料、給藥途徑和劑型、給藥頻率、包裝系統(tǒng)、患者可接受性、說明書、質(zhì)量控制、新生兒等。
圖3. 兒童用藥開發(fā)策略
另外，選擇合適的輔料是兒童藥物開發(fā)中的關(guān)鍵要素之一。選擇輔料時(shí)應(yīng)充分考慮兒童的年齡、體重、發(fā)育程度、給藥頻率、計(jì)劃的療程、常用合并用藥等可能導(dǎo)致的輔料暴露量增加等。下面就為大家介紹幾種在兒童群體中需要額外關(guān)注的輔料。
表2. 輔料安全性風(fēng)險(xiǎn)
2 生理方面
除了在制劑開發(fā)方面需要重點(diǎn)考慮開發(fā)的劑型和使用的輔料外，還要考慮兒童和成人生理方面的差異，以保證藥物在兒童群體中的耐受性和有效性。
① 生化差異導(dǎo)致ADME不同
② 對(duì)藥物的效應(yīng)要求等不盡相同
兒童用藥一般按照體重計(jì)算，成人用藥一般按照劑量計(jì)算，如受胃酸影響的藥物“阿莫西林”，3個(gè)月嬰兒胃酸低，吸收快，所需劑量小，為30mg/kg，每12h一次；成人為0.5g/次，每8h一次。
小結(jié)
因此，兒童用藥藥學(xué)開發(fā)總體上與常規(guī)藥物開發(fā)的方法保持一致，重點(diǎn)考慮兒童人群的生理和病理特征，合理選擇給藥途徑和劑型，確保制劑產(chǎn)品的計(jì)量準(zhǔn)確性、給藥便利性、患者可接受性等。
參考文獻(xiàn)：
[1] EMA (2019), Annex to the European Commission Guideline on ‘Excipients in The Labelling and Package Leaflet of Medicinal Product s for Human Use’ (SANTE 2017 11668).
[2]《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則》
[3] CDE官網(wǎng)
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