在肺癌的突變靶點(diǎn)中，ALK基因融合突變占5%，由于發(fā)病率相對(duì)低，它也被業(yè)界稱之為“鉆石突變”。隨著越來(lái)越多ALK靶向藥物的出現(xiàn)，該疾病已經(jīng)可以達(dá)到長(zhǎng)期生存“慢性病”狀態(tài)。不過(guò)，現(xiàn)有藥物在治療過(guò)程中又不可避免的發(fā)生耐藥、腦轉(zhuǎn)移等各種情況，患者仍有尚未滿足的治療需求。

       目前國(guó)內(nèi)ALK通路的治療現(xiàn)狀是怎樣的？近日，武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）布格替尼（Brigatinib）國(guó)內(nèi)獲批，作為ALK-TKI的又一“強(qiáng)勢(shì)選手”，該藥上市后將給國(guó)內(nèi)患者帶來(lái)哪些臨床獲益？未來(lái)ALK-TKI賽道將迎來(lái)哪些變化？靶向藥物扎堆，國(guó)內(nèi)藥企開發(fā)應(yīng)該如何避免同質(zhì)化......本文特邀同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任周彩存教授為大家一一揭曉。

       周彩存教授

       同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任

       一

       布格替尼國(guó)內(nèi)獲批

       國(guó)內(nèi)ALK-TKI新增強(qiáng)勢(shì)選手

       據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)新發(fā)肺癌患者例數(shù)達(dá)73.3萬(wàn)，死亡例數(shù)60.0萬(wàn)，居所有惡性腫瘤之首。其中，80%以上的患者為非小細(xì)胞型肺癌（NSCLC）。約75%的患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率較低。

       雖然ALK突變?cè)贜SCLC中發(fā)病率低，但由于我國(guó)人口基數(shù)大，ALK+NSCLC每年新發(fā)病例數(shù)也接近35000例。其中，年輕、不吸煙的肺腺癌患者占比較多?；谖覈?guó)人群的研究發(fā)現(xiàn)，在年齡小于51歲的年輕患者中，ALK融合陽(yáng)性的發(fā)生率高達(dá)18.5%；也有研究發(fā)現(xiàn)，在年齡小于40歲的年輕患者中，ALK融合陽(yáng)性的發(fā)生率近20%。

       2022年3月25日，武田中國(guó)宣布，旗下肺癌領(lǐng)域創(chuàng)新藥物安伯瑞®（布格替尼片）正式獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

       截至目前，國(guó)內(nèi)共有5款A(yù)LK抑制劑獲批上市，包括克唑替尼，色瑞替尼，阿來(lái)替尼，恩莎替尼，以及剛剛獲批的全新ALK抑制劑布格替尼。

       肺癌領(lǐng)域靶向藥物越來(lái)越多，各種藥物的出現(xiàn)“亂花漸入迷人眼”。尤其是對(duì)于ALK突變患者，眾多的ALK-TKI上市為患者帶來(lái)了長(zhǎng)生存的獲益，不過(guò)也還存在一些待解決的問(wèn)題。

       據(jù)周彩存教授介紹，盡管一代ALK抑制劑展現(xiàn)出比化療更好的療效，患者預(yù)后改善，延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS），不過(guò)，該藥在后續(xù)使用過(guò)程中不可避免的發(fā)生耐藥的情況、消化道副作用較大。

       而且，一代藥物最大的問(wèn)題是不能透過(guò)血腦屏障。數(shù)據(jù)顯示，30%的ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者在初診時(shí)就已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，75%的患者在治療兩年之內(nèi)會(huì)出現(xiàn)腦部進(jìn)展，生存和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移到腦部，通常預(yù)示著病情已經(jīng)發(fā)展到晚期，很多患者的生存期短。

       如今新的二代ALK抑制劑的出現(xiàn)，大大延長(zhǎng)了患者的生存期，幫助ALK基因突變的肺癌患者跨過(guò)五年生存大關(guān)。這類藥物不僅遠(yuǎn)超傳統(tǒng)化療，同時(shí)也不輸大熱的免疫新藥療法。

       二

       全新ALK-TKI抑制劑

       綜合實(shí)力不俗

       2011年，第一代ALK抑制劑克唑替尼上市，開啟ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌靶向治療的時(shí)代。此后，靶向藥物逐漸成為肺癌的主要治療藥物之一。隨著多種二代ALK抑制劑的問(wèn)世，同初代藥物相比呈現(xiàn)出三大特征：一是治療的安全性更高；其次，二代藥物已經(jīng)能夠透過(guò)血腦屏障；三是克唑替尼治療失敗后能克服它的耐藥性。

       在眾多二代ALK-TKI里，布格替尼綜合實(shí)力并不俗。在國(guó)內(nèi)ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞型肺癌治療方面，布格替尼有望成為目前的一線主流藥物。

       公開資料顯示，布格替尼主要作用于ALK融合突變，其獨(dú)特的二甲基氧化磷（DMPO）結(jié)構(gòu)加強(qiáng)了與ALK蛋白的結(jié)合力，增強(qiáng)了藥物活性，也為藥物透過(guò)血腦屏障并保持腦部血藥濃度創(chuàng)造了有利條件，同時(shí)可廣泛抑制多種ALK融合類型及耐藥突變。基于未被滿足的臨床需求，武田的布格替尼在國(guó)內(nèi)獲批，無(wú)疑給更多ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)生命新希望。

       根據(jù)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究ALTA-1L結(jié)果顯示，對(duì)于接受布格替尼治療的患者，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估中位PFS達(dá)到24個(gè)月，對(duì)照組克唑替尼中位PFS11.1個(gè)月（HR=0.48，P＜0.0001），研究者評(píng)估中位PFS達(dá)到30.8個(gè)月vs對(duì)照組9.2個(gè)月（HR=0.43，P＜0.0001），布格替尼相比對(duì)照組降低57%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

       布格替尼針對(duì)腦轉(zhuǎn)移治療數(shù)據(jù)非常突出，ALTA-1L結(jié)果顯示對(duì)于基線有腦轉(zhuǎn)移的患者確認(rèn)客觀緩解率（ORR）為78％，對(duì)照組26%；對(duì)于顱內(nèi)病灶緩解的患者有長(zhǎng)達(dá)27.9個(gè)月的持續(xù)緩解時(shí)間，對(duì)照組9.2個(gè)月。布格替尼延長(zhǎng)基線伴腦轉(zhuǎn)移患者無(wú)進(jìn)展生存，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估中位PFS達(dá)到24個(gè)月，對(duì)照組5.6個(gè)月（HR=0.25，P＜0.0001），相比對(duì)照組顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)75%。

       布格替尼一線治療基線腦轉(zhuǎn)移患者的4年OS率71%，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)57%（對(duì)照組4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02）。同時(shí)使用布格替尼的不良反應(yīng)多為輕度，長(zhǎng)期使用安全性可耐受。

       基于療效與安全性的保障，布格替尼是首 個(gè)經(jīng)臨床研究證實(shí)，在改善或維持患者生活質(zhì)量上與對(duì)照組相比有顯著差異的ALK抑制劑，幫助更多患者實(shí)現(xiàn)生存時(shí)間和生活質(zhì)量的雙重獲益。

       此外，周彩存教授介紹，臨床數(shù)據(jù)顯示，在克唑替尼失敗后，再使用二代產(chǎn)品的情況下，布格替尼的療效相對(duì)更為出色。 “無(wú)論從中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）來(lái)講，無(wú)論90毫克組還是180毫克組，它的PFS都是最長(zhǎng)的，PFS可以達(dá)到/超越一線使用克唑替尼療效。所以第二代靶向藥中，在克唑替尼失敗以后，我覺得應(yīng)該首選布格替尼。”周彩存教授表示。

       同時(shí)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)也表明，在阿來(lái)替尼等二代ALK-TKI出現(xiàn)耐藥后，使用布格替尼的患者，依然能夠看到不俗的療效。

       作為一款全新ALK-TKI，布格替尼于2017年首次在美國(guó)獲批上市，用于克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或克唑替尼不耐受的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者。2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其一線治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，其適應(yīng)癥進(jìn)一步擴(kuò)展。目前，該藥已在全球40多個(gè)國(guó)家及地區(qū)獲得批準(zhǔn)，并獲得FDA突破性治療藥物認(rèn)證和孤兒藥認(rèn)證。

       布格替尼由于療效優(yōu)異，且較目前市面上二代產(chǎn)品更有優(yōu)勢(shì)，并且與三代產(chǎn)品比較也依然不遜色。

       另?yè)?jù)了解，因在延長(zhǎng)患者生存、控制腦轉(zhuǎn)移、改善生活質(zhì)量等方面療效顯著，布格替尼已被《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》列為一線優(yōu)選用藥，并列入《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》。而在此次國(guó)內(nèi)正式獲批上市前，布格替尼就在國(guó)內(nèi)試點(diǎn)落地。2021年8月8日，布格替尼獲得海南省藥監(jiān)局批準(zhǔn)，作為患者臨床急需用藥正式在海南自貿(mào)港博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)落地。

       三

       二代ALK-TKI仍是主流

       專家呼吁國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)加強(qiáng)創(chuàng)新合作

       隨著二代ALK-TKI不斷涌現(xiàn)，且綜合療效優(yōu)于一代產(chǎn)品，市場(chǎng)上的主流ALK抑制劑逐漸被二代產(chǎn)品占據(jù)。越來(lái)越多的二代產(chǎn)品獲批，又陸續(xù)進(jìn)入醫(yī)保目錄，當(dāng)前國(guó)內(nèi)這一領(lǐng)域主要用于一線治療的藥物也是二代ALK-TKI。

       經(jīng)新浪醫(yī)藥梳理，在武田的布格替尼上市前，國(guó)內(nèi)已上市的ALK-TKI已經(jīng)全部進(jìn)入醫(yī)保目錄。周彩存教授表示，后續(xù)隨著布格替尼上市后進(jìn)入一線市場(chǎng)，并拿到醫(yī)保的入場(chǎng)券，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)外在該領(lǐng)域的診療差距會(huì)再進(jìn)一步縮小。隨著臨床使用量增大后，也利于ALK-TKI藥物后續(xù)的臨床數(shù)據(jù)參照和改良開發(fā)。

       目前國(guó)內(nèi)正進(jìn)行ALK抑制劑產(chǎn)品研發(fā)的制藥企業(yè)還有齊魯制藥、復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥、正大天晴、澤璟生物等。然而對(duì)比之下，國(guó)內(nèi)藥企在這一領(lǐng)域相對(duì)“內(nèi)卷”。國(guó)內(nèi)ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌開發(fā)主要集中在二代的Me too藥物，即色瑞替尼。

       對(duì)此，周彩存教授認(rèn)為，盡管Me too藥物研發(fā)成本低，但是利潤(rùn)空間基本上也沒有多少，藥企之間相互競(jìng)爭(zhēng)，實(shí)際上不利于這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展。他呼吁藥企應(yīng)該和專家一起尋找二代、三代耐藥機(jī)制，找到相應(yīng)的靶點(diǎn)，研發(fā)出更好的服務(wù)于臨床的第四代，或者是第五代ALK抑制劑。周彩存教授表示，不管是外資企業(yè)還是內(nèi)資企業(yè)，都應(yīng)該加強(qiáng)與研究團(tuán)隊(duì)、轉(zhuǎn)化研究機(jī)構(gòu)等合作，竭力滿足臨床未被滿足的需求。